لماذا الكثير من إصلاح الحمض النووي يمكن ان تصيب الأنسجة

إصلاح النظام مفرط يعزز موت الخلايا التالية الحمض النووي من التلف من قبل بعض السموم, أظهرت دراسة. DNA الانزيمات إصلاح تساعد الخلايا على قيد الحياة الأضرار التي لحقت بهم الجينوم, الذي يطرح نفسه كمنتج ثانوي طبيعي من نشاط الخلايا ويمكن أيضا أن يكون سبب السموم البيئية. ومع ذلك, في بعض الحالات, إصلاح الحمض النووي يمكن أن تصبح ضارة على خلايا, إثارة استجابة التهابية الذي ينتج تلف الأنسجة الشديد.

قررت MIT البروفيسور يونا شمشون الآن أن الالتهاب هو عنصر أساسي من الطريق حدوث هذا الضرر في خلايا مستقبلة للضوء في شبكية العين من الفئران. حول 10 سنين مضت, اكتشفت هي وزملاؤها أن بدء مفرط أنظمة DNA-إصلاح يمكن أن يؤدي إلى تلف شبكية العين والعمى في الفئران. إنزيم أساسي في هذه العملية, المعروفة باسم آج glycosylase, يمكن أيضا أن يسبب ضرر في الأنسجة الأخرى عندما يصبح مفرط.

واضاف "انها حالة أخرى حيث على الرغم من حقيقة أن التهاب هناك لحمايتك, في بعض الحالات يمكن أن يكون فعلا ضارا, عندما يكون مفرط,"يقول شمشون, وفخرية أستاذ علم الأحياء والهندسة البيولوجية ومؤلف بارز في دراسة.

آج glycosylase يساعد على إصلاح الحمض النووي من التلف الناجم عن فئة من العقاقير تعرف باسم وكلاء مؤلكل, والتي تستخدم عادة مثل الأدوية والعلاج الكيميائي وتوجد أيضا في الملوثات مثل دخان التبغ وعادم الوقود. ولم يظهر الضرر في شبكية العين من هذه الأدوية في المرضى من البشر, ولكن وكلاء مؤلكل قد ينتج ضرر مماثل في الأنسجة البشرية الأخرى, يقول سامسون. الدراسة الجديدة, الذي يكشف كيف آج فرط نشاط يؤدي إلى موت الخلايا, أقترح الأهداف المحتملة للأدوية التي يمكن أن تمنع هذا الضرر.

في اليسار, خضعت خلايا مستقبلة للضوء في شبكية العين أضرار جسيمة بعد العلاج مع وكيل مؤلكل. ويتفاقم هذا الضرر بواسطة انزيم إصلاح الحمض النووي آج. على اليمين, خلايا مستقبلة للضوء تفتقر إلى آج تظهر بعد العلاج طبيعية مع وكيل مؤلكل. الصورة مجاملة من الباحثين

Mariacarmela Allocca, ومرحلة ما بعد الدكتوراه MIT السابق, هو المؤلف الرئيسي للدراسة, الذي يظهر في فبراير. 12 قضية العلوم اشارة. مساعد تقني MIT جوشوا كوريجان, مرحلة ما بعد الدكتوراه السابق Aprotim Mazumder, ومساعد الفني السابق كيمبرلي وهمية أيضا مؤلفو الورقة.

حلقة مفرغة

في 2009 دراسة, وجد شمشون وزملاؤها ان مستوى منخفض نسبيا من التعرض لعامل مؤلكل أدى إلى معدلات عالية جدا من الضرر في شبكية العين في الفئران. وكلاء مؤلكل إنتاج أنواع معينة من الحمض النووي من التلف, وآج glycosylase يبدأ عادة إصلاح هذا الضرر. ومع ذلك, في أنواع معينة من الخلايا التي لديها مستويات أعلى من آج, مثل المستقبلات الضوئية الماوس, فرط نشاط الإنزيم ينطلق سلسلة من الأحداث التي تؤدي في نهاية المطاف إلى موت الخلايا.

في دراسة جديدة, أراد الباحثون لإيجاد بالضبط كيف يحدث ذلك. كانوا يعرفون أن آج كان مفرط في الخلايا المتضررة, لكنهم لم يعرفوا بالضبط كيف كان يؤدي إلى موت الخلية أو أي نوع من موت الخلايا كان يحدث. الباحثون يشتبه في البداية كان موت الخلايا المبرمج, نوع من موت الخلايا المبرمج الذي يتم تقسيم خلية يموت تدريجيا واستيعابها من قبل خلايا أخرى.

ومع ذلك, أنها سرعان ما وجدت أدلة على أن نوع آخر من موت الخلايا تسمى نخر يمثل الجزء الأكبر من الأضرار. عندما يبدأ آج محاولة لإصلاح الحمض النووي من التلف الناجم عن وكيل مؤلكل, التخفيضات الى الكثير من قواعد DNA التالفة أنه hyperactivates انزيم يسمى PARP, الذي يدفع نخر. خلال هذا النوع من موت الخلايا, خلايا التفكك وتمتد إلى محتوياتها, الذي ينبه الجهاز المناعي ان هناك شيئا خطأ.

واحد من البروتينات التي يفرزها الخلايا الميتة, المعروفة باسم HMGB1, يحفز إنتاج المواد الكيميائية التي تجذب الخلايا المناعية تسمى البلاعم, التي تخترق تحديدا طبقة مستقبلة للضوء في شبكية العين. هذه الضامة تنتج أنواع الاكسجين التفاعلية للغاية - الجزيئات التي تخلق المزيد من الضرر وجعل البيئة أكثر التهابات. وهذا بدوره يؤدي إلى مزيد من الحمض النووي من التلف, وهو ما اعترف به آج.

واضاف "هذا يجعل الوضع أسوأ, لأن glycosylase آج ستعمل على الآفات الناتجة عن التهاب, حتى تحصل حلقة مفرغة, وإصلاح الحمض النووي يدفع المزيد والمزيد من انحطاط وتنخر في طبقة مبصرة,"يقول شمشون.

لا شيء من هذا يحدث في الفئران التي تفتقر إلى آج أو PARP, وأنها لا تحدث في خلايا أخرى من العين أو في معظم أنسجة الجسم الأخرى.

"يدهشني كيف مجزأة وهذا هو. لا تتأثر الخلايا الأخرى في شبكية العين على الإطلاق, ويجب أن تواجه نفس الكمية من الحمض النووي من التلف. وبالتالي, احتمال واحد هو ربما أنها لا تعبر عن آج, في حين تفعل خلايا مستقبلة للضوء,"يقول شمشون.

"هذه الدراسات الجزيئية هي مثيرة, كما أنها ساعدت في تحديد الفيزيولوجيا المرضية الكامنة يرتبط مع الضرر في شبكية العين,"يقول بن فان هوتين, أستاذ في علم الصيدلة والبيولوجيا الكيميائية في جامعة بيتسبرغ, الذي لم يشارك في الدراسة. "إصلاح الحمض النووي ضروري لالميراث المؤمنين من المادة الوراثية للخلية. ومع ذلك, العمل جدا من بعض الإنزيمات إصلاح الحمض النووي يمكن أن يؤدي إلى إنتاج مواد وسيطة السامة التي تزيد من حدة التعرض للعوامل السمية ".

آثار متباينة

ووجد الباحثون أيضا أن التهاب الشبكية ونخر كانت أكثر شدة في ذكور الفئران مما كانت عليه في إناث الفئران. كانوا يشتبهون في أن هرمون الاستروجين, التي يمكن أن تتداخل مع النشاط PARP, قد تساعد على قمع المسار الذي يؤدي إلى التهاب وموت الخلايا.

مختبر شمشون لديه وجدت سابقا أن نشاط Aag يمكن أن يؤدي أيضًا إلى تفاقم الضرر الذي يلحق بالدماغ أثناء السكتة الدماغية, في الفئران. وكشفت نفس الدراسة أن النشاط آج تفاقم أيضا التهاب وتلف الأنسجة في نقص الأكسجين الكبد والكلى التالية. وقد ينظر أيضا موت الخلية يحركها مجموعة الاهلي في المخيخ الماوس وبعض البنكرياس والعظام خلايا نخاع.

آثار آج فرط نشاط درست قليلا في البشر, ولكن هناك أدلة على أن الأفراد الأصحاء وعلى نطاق واسع مستويات انزيم متفاوتة, يوحي بأنه يمكن أن يكون لها آثار مختلفة في مختلف الناس.

"ومن المفترض أن هناك بعض أنواع الخلايا في الجسم البشري التي سترد بنفس الطريقة التي يعامل بها المستقبلات الضوئية الماوس,"يقول شمشون. واضاف "انهم للتو قد لا يكون نفس مجموعة من الخلايا."

وقد تم تمويل هذا البحث من قبل المعاهد الوطنية للصحة.

مصدر: HTTP://news.mit.edu