Mutierte Zellen besiedeln unser Gewebe im Laufe unseres Lebens, Wissenschaftler haben aufgedeckt

Die Ergebnisse, heute veröffentlicht (18 Oktober) im Wissenschaft zeigen, wie mutierte Zellen lebenslang mutieren und miteinander konkurrieren, und nur die fittesten Mutationen überleben.

Jeder Mensch akkumuliert genetische Veränderungen, oder Mutationen, ihr ganzes Leben lang. Diese Mutationen im normalen Gewebe, sogenannte somatische Mutationen, sind der Schlüssel zum Verständnis der ersten Schritte zu Krebs und tragen wahrscheinlich zum Altern bei, sind aber aufgrund technischer Einschränkungen Neuland.

Zum ersten Mal, Wissenschaftler haben das im Durchschnitt herausgefunden, Gesunde Zellen in der Speiseröhre tragen bei Menschen in den Zwanzigern mindestens mehrere hundert Mutationen pro Zelle, steigt zu Ende 2,000 Mutationen pro Zelle im späteren Leben. Es scheinen jedoch nur Mutationen in etwa einem Dutzend Genen von Bedeutung zu sein, da diese den Zellen einen Wettbewerbsvorteil verschaffen, der es ihnen ermöglicht, das Gewebe zu übernehmen und ein dichtes Flickenteppich von Mutationen zu bilden.

Professor Phil Jones, gemeinsamer Hauptautor des Wellcome Sanger Institute und der MRC Cancer Unit, Universität von Cambridge, sagte: “Unter dem Mikroskop, das Ösophagusgewebe sah völlig normal aus – es stammte von gesunden Personen, die keine Anzeichen von Krebs hatten. Nachdem wir die Genetik untersucht hatten, waren wir schockiert, als wir sahen, dass die gesunde Speiseröhre von Mutationen durchsetzt war. Wir haben festgestellt, dass eine Person das mittlere Alter erreicht, sie haben wahrscheinlich mehr Mutanten als normale Zellen.”

Das Team verwendete gezielte und Gesamtgenomsequenzierung, um Gruppen mutierter Zellen in normalem Ösophagusgewebe von neun Personen im Alter von neun Personen zu kartieren 20 zu 75 Jahre. Die Individuen’ Speiseröhrengewebe wurden als gesund angesehen, da keiner der Spender eine bekannte Vorgeschichte von Speiseröhrenkrebs hatte, noch Medikamente gegen Probleme im Zusammenhang mit der Speiseröhre eingenommen.

Die Studie wirft auch ein neues Licht auf die Mutationen, die bei Plattenepithelkarzinomen der Speiseröhre gefunden werden. Ein mutiertes Gen, TP53, das bei fast allen Speiseröhrenkrebserkrankungen vorkommt, bereits mutiert ist 5-10 Prozent der normalen Zellen, was darauf hindeutet, dass sich Krebs aus dieser Minderheit von Zellen entwickelt.

Im Gegensatz, Mutationen im NOTCH1-Gen, bekannt dafür, die Zellteilung zu kontrollieren, wurden in fast der Hälfte aller Zellen der normalen Speiseröhre im mittleren Alter gefunden, in normalem Gewebe um ein Vielfaches häufiger als Krebs. Diese Beobachtung legt nahe, dass Forscher die Rolle einiger Gene, die bei Krebs rezidivierend mutiert sind, angesichts von Mutationen in normalem Gewebe überdenken müssen, und wirft die Möglichkeit auf, dass die NOTCH1-Mutation Zellen sogar vor der Krebsentstehung schützt.

DR. Ja Fowler, gemeinsamer Erstautor vom Wellcome Sanger Institute, sagte: “Jahrelang haben wir Krebsgenome sequenziert und nach Genen gesucht, die bei Patienten häufig mutiert sind. Wir gingen davon aus, dass die gemeinsamen Mutationen diejenigen sind, die den Krebs antreiben. jedoch, Jetzt, wo wir normales Gewebe untersucht haben, stellten wir zu unserer Überraschung fest, dass ein Gen häufig mit Speiseröhrenkrebs in Verbindung gebracht wird, KERBE1, war in normalen Zellen stärker mutiert als in Krebszellen. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Wissenschaftler die Rolle einiger Krebsgene angesichts der Sequenzierung von normalem Gewebe überdenken müssen.”

Die Entdeckung, dass die Speiseröhre im normalen Alter ein dichtes Flickwerk mutierter Zellen ist, die Mutationen tragen, die zuvor mit Speiseröhrenkrebs in Verbindung gebracht wurden, hat wichtige Auswirkungen. Es bietet Einblicke in Schlüssel Gene die das Zellverhalten in normalen Geweben steuern. Es gibt auch einen Einblick in die ersten Schritte in der Entwicklung einiger Speiseröhrenkrebsarten, von denen angenommen wird, dass sie aus diesen mutierten Zellen hervorgehen, und wird für aktuelle Forschungsbemühungen zur Früherkennung von Krebs aufschlussreich sein.

DR. Inigo Martincorena, gemeinsamer Hauptautor des Wellcome Sanger Institute, sagte: “Wir haben festgestellt, dass mit Krebs assoziierte genetische Mutationen in normalen Geweben weit verbreitet sind, Aufschluss darüber, wie unsere eigenen Zellen mutieren, konkurrieren und entwickeln sich weiter, um unser Gewebe mit zunehmendem Alter zu kolonisieren. Angesichts der Bedeutung dieser Mutationen für Krebs, Es ist bemerkenswert, dass wir uns des Ausmaßes dieses Phänomens bisher nicht bewusst waren. Während die Arbeit Licht auf die frühe Krebsentstehung wirft, Es wirft auch viele Fragen darüber auf, wie diese Mutationen zum Altern und anderen Krankheiten beitragen können, interessante Wege für zukünftige Forschung eröffnen.”

Professor Karen Vousden, Chefwissenschaftler bei Cancer Research UK, die die Studie teilfinanziert haben, sagte: “Als Krebsforscher, Wir können die Bedeutung der Untersuchung von gesundem Gewebe nicht unterschätzen. Unser Risiko, an Krebs zu erkranken, steigt mit zunehmendem Alter, und diese Forschung bringt uns der Aufdeckung von Hinweisen in unserem normalen Gewebe näher, die uns helfen, Personen mit einem höheren Krankheitsrisiko zu identifizieren.

“Diese Studie zeigt, dass einige mit Krebs verbundene genetische Veränderungen in überraschend vielen normalen Zellen vorhanden sind. Wir haben noch einen langen Weg vor uns, um die Implikationen dieser neuen Erkenntnisse vollständig zu verstehen, aber wir hoffen, dass Studien wie diese uns eines Tages helfen werden, gezielte diagnostische Tests zu entwickeln. Im Speziellen, Speiseröhrenkrebs ist sehr schwer zu behandeln, daher könnte das Erkennen von Anzeichen der Krankheit im frühestmöglichen Stadium für die Patienten einen großen Unterschied machen.”

Quelle:

medicalxpress.com