Neue Wirkstoffkombination könnte wirksamer gegen Melanom sein: Chemiker entdecken eine unerwartete Synergie zwischen zwei Arten von Krebsmedikamenten

Eine Klasse von Krebsmedikamenten namens Proteinkinase-Inhibitoren ist eine der wirksamsten Behandlungen für Melanome. jedoch, in vielen Fällen, Tumore werden schließlich gegen die Medikamente resistent und verursachen beim Patienten einen Rückfall.

Eine neue Studie des MIT legt nahe, dass die Kombination von Kinase-Inhibitoren mit experimentellen Medikamenten, die als Ribonukleasen bekannt sind, zu besseren Ergebnissen führen könnte. In Tests mit menschlichen Krebszellen, die Forscher fanden heraus, dass die beiden Medikamente zusammen Zellen töten gegeben viel effektiver als jede Droge auf eigene tut. Die Kombination könnte auch dazu beitragen, Tumoren zu verhindern, dass die Entwicklung Arzneimittelresistenz, sagt Ronald Raines, der Firmenich Professor für Chemie am MIT.

„Wir stellten fest, dass dieses Medikament Ribonuklease mit anderen Zytostatika vorteilhaft kombiniert werden könnte, und nicht nur die, die Paarung logischen Sinn in Bezug auf die zugrunde liegenden Biochemie gemacht,“Raines sagt.

Raines ist der leitende Autor der Studie, die erscheint im Dezember. 3 Problem von Molekulare Krebstherapeutika und wurde am 11. November in der Rubrik „online first“ der Zeitschrift veröffentlicht. 20. Trish Hoang, ein ehemaliger Doktorand an der University of Wisconsin in Madison, ist der Hauptautor der Studie.

Unerwarteter Link

Ribonukleasen sind Enzyme, die von allen menschlichen Zellen produziert werden und RNA-Moleküle abbauen. Sie bauen nicht mehr benötigte zelluläre RNA ab, und sie helfen bei der Abwehr viraler RNA. Aufgrund der Fähigkeit von Ribonukleasen, Zellen durch Beschädigung ihrer RNA abzutöten, Raines arbeitet seit etwa zwei Jahrzehnten an der Entwicklung dieser Enzyme als Krebsmedikamente.

Sein Labor hat auch das Protein untersucht, das sich entwickelt hat, um den Zellen zu helfen, sich gegen Ribonukleasen zu verteidigen, was sehr destruktiv sein kann, wenn es nicht aktiviert wird. Dieses Eiweiß, Ribonuklease-Inhibitor genannt, bindet an Ribonukleasen mit einer Halbwertszeit von mindestens drei Monaten – die stärkste jemals aufgezeichnete natürlich vorkommende proteinbindende Wechselwirkung. „Das bedeutet, dass Ribonuklease in Zellen eindringen sollte, Es gibt ein unglaubliches Verteidigungssystem,“Raines sagt.

Um ein Ribonuklease-Medikament zum Testen zu erstellen, Die Forscher modifizierten es so, dass Ribonuklease-Inhibitoren nicht so fest binden – die Halbwertszeit für die Wechselwirkung beträgt nur wenige Sekunden. Eine Version dieses Medikaments befindet sich jetzt in einer Phase 1 klinische Studie, wo es die Krankheit in etwa stabilisiert hat 20 Prozent der Patienten.

In der neuen Studie, Die Forscher fanden eine unerwartete Verbindung zwischen Ribonukleasen und Enzymen, die als Proteinkinasen bezeichnet werden (die Ziele von Proteinkinase-Inhibitoren), was dazu führte, dass sie entdeckten, dass die beiden Medikamente Krebszellen viel besser abtöten können, wenn sie zusammen verwendet werden, als eines der beiden allein.

Die Entdeckung kam zustande, als Hoang beschloss, zu versuchen, das Ribonuklease-Inhibitor-Protein in menschlichen Zellen statt in menschlichen Zellen herzustellen E. coli, die das Labor von Raines normalerweise zur Herstellung des Proteins verwendet. Sie fand heraus, dass die von menschlichen Zellen produzierte Version, obwohl es in der Aminosäuresequenz mit dem von Bakterien produzierten Protein identisch ist, an Ribonukleasen gebunden 100 mal stärker. Dies erhöhte die Halbwertszeit der Wechselwirkung von Monaten auf Jahrzehnte – eine bisher unerhörte Proteinbindungsstärke.

Die Forscher stellten die Hypothese auf, dass menschliche Zellen den Inhibitor irgendwie so modifizieren, dass er fester bindet. Das haben ihre Studien ergeben, tatsächlich, Dem von menschlichen Zellen produzierten Inhibitor wurden Phosphatgruppen hinzugefügt. Diese „Phosphorylierung“ ließ den Inhibitor viel stärker binden, als man bisher vermutet hatte.

Die Forscher entdeckten auch, dass die Phosphorylierung von Proteinkinasen durchgeführt wird, die Teil eines Zellsignalwegs namens ERK sind. Dieser Weg, die steuert, wie Zellen auf Wachstumsfaktoren reagieren, ist in Krebszellen oft überaktiv. Die Proteinkinase-Inhibitoren Trametinib und Dabrafenib, zur Behandlung von Melanomen verwendet, kann den ERK-Weg abschalten.

„Dies war eine zufällige Kreuzung zweier verschiedener Strategien, weil wir überlegten, ob wir diese Medikamente verwenden könnten, um die Phosphorylierung von Ribonuklease-Inhibitoren zu verhindern, dann könnten wir die Ribonukleasen wirksamer bei der Abtötung von Krebszellen machen,“Raines sagt.

Widerstand bekämpfen

Tests an menschlichen Melanomzellen unterstützten diese Idee. Die Kombination aus einem Kinase-Inhibitor und einer Ribonuklease war für Krebszellen viel tödlicher, und die Medikamente waren bei niedrigeren Konzentrationen wirksam. Der Kinase-Inhibitor verhinderte, dass der Ribonuklease-Inhibitor phosphoryliert wurde, Dadurch wird es schwächer und ermöglicht der Ribonuklease mehr Freiheit, ihre Funktion zu erfüllen und RNA zu zerstören.

Wenn dasselbe bei menschlichen Patienten gilt, Dieser Ansatz könnte zu weniger Nebenwirkungen und einer geringeren Wahrscheinlichkeit führen, dass Tumorzellen arzneimittelresistent werden, Raines sagt. Die Forscher hoffen nun, diese Wirkstoffkombination an Mäusen testen zu können, als Schritt in Richtung der Erprobung der Kombination in klinischen Studien.

„Wir hoffen, dass wir Beziehungen zu einigen der vielen Pharmaunternehmen ausloten können, die Inhibitoren des ERK-Signalwegs entwickeln, zusammenzuschließen und unser Ribonuklease-Medikament zusammen mit Kinase-Inhibitoren zu verwenden,“Raines sagt.

Die Forscher haben auch Mäuse konstruiert, die keine Ribonukleasen produzieren, mit denen sie die biologischen Funktionen dieser Enzyme weiter untersuchen wollen.

Quelle: http://news.mit.edu, von Anne Trafton