Einschleusen funktioneller Gene in Zellen, um mutierte Gene zu ersetzen, ein Ansatz, der als Gentherapie bekannt ist, birgt Potenzial für die Behandlung vieler Arten von Krankheiten. Die frühesten Bemühungen, Gene in erkrankte Zellen zu bringen, konzentrierten sich auf DNA, aber viele Wissenschaftler untersuchen jetzt die Möglichkeit, stattdessen RNA zu verwenden, was eine verbesserte Sicherheit und eine einfachere Lieferung bieten könnte.

Bioingenieure des MIT haben nun einen Weg gefunden, die Expression von RNA zu regulieren, sobald sie in die Zellen gelangt, ihnen eine genaue Kontrolle über die Proteindosis geben, die ein Patient erhält. Diese Technologie könnte es Ärzten ermöglichen, die Behandlung für einzelne Patienten genauer anzupassen, und es bietet auch eine Möglichkeit, die Gene schnell auszuschalten, Falls benötigt.

„Wir können sehr diskret steuern, wie verschiedene Gene exprimiert werden,“, sagt Jacob Becraft, ein MIT-Student und einer der Hauptautoren der Studie, die erscheint im Oktober. 16 Problem von Naturchemische Biologie. "Historisch, Gentherapien sind hinsichtlich der Sicherheit auf Probleme gestoßen, aber mit neuen Fortschritten in der synthetischen Biologie, Wir können völlig neue Paradigmen für „intelligente Therapeutika“ schaffen, die aktiv mit den eigenen Zellen des Patienten interagieren, um die Wirksamkeit und Sicherheit zu erhöhen.“

Becraft und seine Kollegen am MIT haben ein Unternehmen gegründet, um diesen Ansatz weiterzuentwickeln, mit einem anfänglichen Fokus auf Krebsbehandlung. Tyler Wagner, ein neuer Doktorand der Boston University, ist auch Hauptautor des Papiers. Tasuku Kitada, ein ehemaliges MIT Postdoc, und Ron Weiss, ein MIT-Professor für Bioingenieurwesen und Mitglied des Koch-Instituts, sind Seniorautoren.

RNA-Schaltkreise

Bisher sind nur wenige Gentherapien für die Anwendung am Menschen zugelassen, Wissenschaftler arbeiten jedoch an neuen gentherapeutischen Behandlungen für Krankheiten wie Sichelzellenanämie und testen diese, Hämophilie, und angeborene Augenkrankheit, unter vielen anderen.

Als Werkzeug für die Gentherapie, Es kann schwierig sein, mit DNA zu arbeiten. Wenn es von synthetischen Nanopartikeln getragen wird, die Teilchen müssen dem Kern zugeführt werden, was ineffizient sein kann. Viren sind für die DNA-Lieferung viel effizienter; jedoch, sie können immunogen sein, schwierig, und teuer in der Herstellung, und integrieren oft ihre DNA in das zelleigene Genom, Einschränkung ihrer Anwendbarkeit in Gentherapien.

Messenger-RNA, oder mRNA, bietet eine direktere, und nicht dauerhaft, Möglichkeit, die Genexpression von Zellen zu verändern. In allen lebenden Zellen, mRNA trägt Kopien der in der DNA enthaltenen Informationen zu Zellorganellen, die als Ribosomen bezeichnet werden, die die von Genen codierten Proteine ​​zusammensetzen. Deshalb, durch Zuführen von mRNA, die ein bestimmtes Gen codiert, Wissenschaftler können die Produktion des gewünschten Proteins induzieren, ohne genetisches Material in den Zellkern bringen oder in das Genom integrieren zu müssen.

Um die RNA-basierte Gentherapie effektiver zu machen, Das MIT-Team machte sich daran, die Produktion therapeutischer Proteine ​​genau zu kontrollieren, sobald die RNA in die Zellen gelangt. Das zu tun, Sie beschlossen, die Prinzipien der synthetischen Biologie anzupassen, die eine präzise Programmierung synthetischer DNA-Schaltkreise ermöglichen, zu RNS.

Die Forscher neue Schaltungen bestehen aus einem einzelnen RNA-Strang, die Gene, die für die gewünschte therapeutische Proteine ​​sowie Gene, die für Proteine, RNA-binding umfasst, die Kontrolle der Expression der therapeutischen Proteine.

„Aufgrund der dynamischen Natur der Replikation, die Leistung der Schaltungen kann abgestimmt werden, um verschiedene Proteine ​​zu ermöglichen, zu verschiedenen Zeiten auszudrücken, alle aus dem gleichen RNA-Strang,“Becraft sagt.

Auf diese Weise können die Forscher die Schaltkreise zum richtigen Zeitpunkt einschalten, indem sie „kleinmolekulare“ Medikamente verwenden, die mit RNA-bindenden Proteinen interagieren. Wenn ein Medikament wie Doxycyclin, das bereits von der FDA zugelassen ist, wird den Zellen hinzugefügt, es kann die Wechselwirkung zwischen RNA und RNA-bindenden Proteinen stabilisieren oder destabilisieren, Je nachdem wie die Schaltung ausgelegt ist. Diese Wechselwirkung bestimmt, ob die Proteine ​​die RNA-Genexpression blockieren oder nicht.

In einer früheren Studie, Die Forscher zeigten auch, dass sie Zellspezifität in ihre Schaltkreise einbauen konnten, sodass die RNA erst in den Zielzellen aktiv wird.

Krebs im Visier

Das Unternehmen, das die Forscher gegründet haben, Strang Therapeutika, arbeitet nun an der Anpassung dieses Ansatzes an die Krebsimmuntherapie – eine neue Behandlungsstrategie, bei der das eigene Immunsystem des Patienten stimuliert wird, um Tumore anzugreifen.

Verwendung von RNA, Die Forscher wollen Schaltkreise entwickeln, die Immunzellen selektiv dazu anregen können, Tumore anzugreifen, Dies ermöglicht es, Tumorzellen anzusprechen, die in schwer zugängliche Körperteile metastasiert haben. Beispielsweise, Es hat sich als schwierig erwiesen, Krebszellen anzugreifen, wie Lungenläsionen, mit mRNA wegen der Gefahr einer Entzündung des Lungengewebes. Verwendung von RNA-Schaltungen, Die Forscher liefern ihre Therapie zunächst an gezielte Krebszelltypen in der Lunge, und durch ihre genetischen Schaltkreise, Die RNA würde T-Zellen aktivieren, die die Metastasen des Krebses an anderer Stelle im Körper behandeln könnten.

„Die Hoffnung ist, eine Immunantwort hervorzurufen, die in der Lage ist, den Rest der Metastasen im ganzen Körper aufzunehmen und zu behandeln,“Becraft sagt. „Wenn Sie in der Lage sind, eine Stelle des Krebses zu behandeln, dann kümmert sich dein Immunsystem um den Rest, weil Sie jetzt eine Immunantwort dagegen aufgebaut haben.“

Mit dieser Art von RNA-Schaltkreisen, Ärzte könnten die Dosierungen je nach Ansprechen des Patienten anpassen, sagen die Forscher. Die Schaltkreise bieten auch eine schnelle Möglichkeit, die therapeutische Proteinproduktion in Fällen abzuschalten, in denen das Immunsystem des Patienten überstimuliert wird, was potenziell tödlich sein kann.

In der Zukunft, Die Forscher hoffen, komplexere Schaltkreise zu entwickeln, die sowohl diagnostisch als auch therapeutisch sein könnten – zuerst wird ein Problem erkannt, wie ein Tumor, und dann das passende Medikament herzustellen.

Quelle:

http://news.mit.edu, von Anne Trafton