Warum zu viel DNA-Reparatur kann Gewebe verletzen

Überaktive Reparatursystem fördert folgende DNA-Schäden, die durch bestimmte Toxine Zelltod, Studie zeigt. DNA-Reparaturenzyme helfen Zellen Schäden an ihren Genomen überleben, die entsteht, als normales Nebenprodukt der Zellaktivität und kann auch durch Umwelttoxine verursacht werden,. jedoch, in bestimmten Situationen, DNA-Reparatur kann schädlich für die Zellen werden, eine entzündliche Reaktion zu provozieren, die schwere Gewebeschädigung produziert.

MIT Professor Leona Samson hat nun festgestellt, dass die Entzündung ein wichtiger Bestandteil der Art und Weise ist dieser Schaden in der Netzhaut von Mäusen in Sehzellen auftritt. Über 10 vor Jahren, sie und ihre Kollegen entdeckt, dass überaktive Initiation der DNA-Reparatursysteme zu Netzhautschäden und Erblindung bei Mäusen führen kann. Das Schlüsselenzym bei diesem Verfahren, bekannt als Aag Glycosylase, kann auch Schaden in anderen Geweben verursachen, wenn sie hyperaktiv wird.

„Es ist ein weiterer Fall, in dem trotz der Tatsache, dass die Entzündung ist, Sie zu schützen, Unter bestimmten Umständen kann es tatsächlich schädlich sein, wenn es überaktiv,“, Sagt Samson, Professor emerita der Biologie und Bioingenieurwesen und der leitende Autor der Studie.

Aag Glycosylase hilft durch eine Klasse von Medikamenten bekannt als Alkylierungsmittel verursachte DNA-Schäden zu reparieren, welche allgemein als Chemotherapeutika verwendet und ist auch in Schadstoffen wie Tabakrauch und Kraftstoff Abgas gefunden. Retinal Schaden aus diesem Medikamente wurde bei menschlichen Patienten nicht gesehen, aber Alkylierungsmittel können ähnliche Schäden in anderen menschlichen Geweben produzieren, Samson sagt. Die neue Studie, die zeigt, wie Aag Hyperaktivität führt zum Zelltod, deuten darauf hin, mögliche Ziele für Medikamente, die solche Schäden verhindern könnten.

Auf der linken Seite, Sehzellen der Netzhaut haben, mit einem Alkylierungsmittel schwere Schäden nach der Behandlung unterzogen. Dieser Schaden wird durch das DNA-Reparaturenzym verschärft Aag. Zu Recht, erscheint Aag normale folgende Behandlung fehlt Sehzellen mit dem Alkylierungsmittel. Foto mit freundlicher Genehmigung der Forscher

Mariacarmela Allocca, ein ehemaliges MIT Postdoc, ist der Hauptautor der Studie, die erscheint im Februar. 12 Problem von Science Signaling. MIT technischem Assistenten Joshua Corrigan, ehemalige Postdoc Aprotim Mazumder, und ehemaliger technischer Assistent Kimberly Gefälschte sind auch Autoren des Papiers.

Ein Teufelskreis

In einem 2009 Studie, Samson und fanden ihre Kollegen, dass ein relativ niedriges Niveau der Exposition gegenüber einem Alkylierungsmittel führte zu sehr hohe Raten von Netzhautschäden bei Mäusen. Alkylierungsmitteln produzieren bestimmte Arten von DNA-Schäden, und Aag Glycosylase normalerweise initiiert Reparatur solcher Schäden. jedoch, in bestimmten Arten von Zellen, die eine höhere Aag haben, wie Maus Photorezeptoren, die Überaktivität des Enzyms aufbricht zur Zelle eine Kette von Ereignissen, die schließlich zum Tod führt.

In der neuen Studie, Die Forscher wollten genau herausfinden, wie dies geschieht,. Sie wussten, dass Aag in den betroffenen Zellen überaktiv war, aber sie nicht genau wissen, wie es zum Zelltod führte oder welche Art von Zelltod auftritt. Die Forscher zunächst vermuten, dass es war die Apoptose, eine Art des programmierten Zelltods in dem eine sterbende Zelle von anderen Zellen nach unten und absorbiert allmählich gebrochen wird,.

jedoch, Sie fanden bald Beweise dafür, dass eine andere Art von Zelltod namens Nekrose für den größten Teil des Schadens verantwortlich ist. Wenn Aag beginnt, den durch das Alkylierungsmittel verursachten DNA-Schaden zu reparieren, es schneidet so viele beschädigte DNA-Basen heraus, dass es ein Enzym namens PARP hyperaktiviert, was zu Nekrose führt. Während dieser Art von Zelltod, Zellen brechen auseinander und verschütten ihren Inhalt, was das Immunsystem darauf aufmerksam macht, dass etwas nicht stimmt.

Eines der Proteine, das von sterbenden Zellen ausgeschieden wird, bekannt als HMGB1, stimuliert die Produktion von Chemikalien, die Immunzellen, sogenannte Makrophagen, anziehen, die gezielt in die Photorezeptorschicht der Netzhaut eindringen. Diese Makrophagen produzieren hochreaktive Sauerstoffspezies – Moleküle, die mehr Schaden anrichten und die Umwelt noch entzündlicher machen. Dies wiederum verursacht mehr DNA-Schäden, die von Aag anerkannt wird.

„Das verschlimmert die Situation, weil die Aag-Glykosylase auf die durch die Entzündung erzeugten Läsionen einwirkt, also bekommst du einen teufelskreis, und die DNA-Reparatur treibt immer mehr Degeneration und Nekrose in der Photorezeptorschicht voran,“, sagt Simson.

Nichts davon passiert bei Mäusen, denen Aag oder PARP fehlt, und es kommt nicht in anderen Zellen des Auges oder in den meisten anderen Körpergeweben vor.

„Es erstaunt mich, wie segmentiert das ist. Die anderen Zellen in der Netzhaut sind überhaupt nicht betroffen, und sie müssen die gleiche Menge an DNA-Schäden erfahren. So, Eine Möglichkeit ist, dass sie vielleicht kein Aag ausdrücken, während die Photorezeptorzellen dies tun,“, sagt Simson.

„Diese molekularen Studien sind spannend, da sie dazu beigetragen haben, die zugrunde liegende Pathophysiologie im Zusammenhang mit Netzhautschäden zu definieren,“, sagt Ben Van Houten, Professor für Pharmakologie und chemische Biologie an der University of Pittsburgh, der nicht an der Studie beteiligt war. „Die DNA-Reparatur ist für die getreue Vererbung des genetischen Materials einer Zelle unerlässlich. jedoch, Allein die Wirkung einiger DNA-Reparaturenzyme kann zur Produktion toxischer Zwischenprodukte führen, die die Exposition gegenüber genotoxischen Stoffen verschlimmern.“

Unterschiedliche Effekte

Die Forscher fanden auch heraus, dass Entzündungen und Nekrosen der Netzhaut bei männlichen Mäusen schwerer waren als bei weiblichen Mäusen. Sie vermuten, dass Östrogen, die die PARP-Aktivität stören können, kann helfen, den Weg zu unterdrücken, der zu Entzündung und Zelltod führt.

Samsons Labor hat zuvor gefunden dass die Aag-Aktivität auch die Schädigung des Gehirns während eines Schlaganfalls verschlimmern kann, in Mäusen. Dieselbe Studie ergab, dass die Aag-Aktivität auch Entzündungen und Gewebeschäden in Leber und Niere nach Sauerstoffmangel verschlimmert. Aag-getriebener Zelltod wurde auch im Maus-Kleinhirn und einigen Bauchspeicheldrüsen- und Knochenmarkszellen beobachtet.

Die Auswirkungen einer Aag-Überaktivität wurden beim Menschen wenig untersucht, Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass gesunde Personen sehr unterschiedliche Konzentrationen des Enzyms aufweisen, was darauf hindeutet, dass es verschiedene Effekte in verschiedenen Menschen haben könnte.

„Vermutlich gibt es einige Zelltypen im menschlichen Körper, die die gleiche Art und Weise wie die Maus Photorezeptoren reagieren würden,“, sagt Simson. „Sie können einfach nicht die gleiche Menge von Zellen sein.“

Die Forschung wurde von den National Institutes of Health.

Quelle: http://news.mit.edu