Pentrante pli plenan bildon pri kiel agas antibiotikoj

Maŝina lernado rivelas metabolajn vojojn interrompitajn de la drogoj, proponante novajn celojn por batali reziston. Plej multaj antibiotikoj funkcias malhelpante kritikajn funkciojn kiel DNA-reproduktado aŭ konstruado de la bakteria ĉela muro. Tamen, ĉi tiuj mekanismoj reprezentas nur parton de la plena bildo pri kiel agas antibiotikoj.

En nova studo pri antibiotika agado, Esploristoj de MIT evoluigis novan maŝinlernadon por malkovri plian mekanismon, kiu helpas iujn antibiotikojn mortigi bakteriojn. Tiu sekundara mekanismo implikas aktivigi la bakterian metabolon de nukleotidoj, kiujn la ĉeloj bezonas por reprodukti sian DNA..

"Estas dramecaj energipostuloj metitaj sur la ĉelon kiel rezulto de la drogstreso. Ĉi tiuj energipostuloj postulas metabolan respondon, kaj iuj el la metabolaj kromproduktoj estas toksaj kaj helpas kontribui al la mortigo de la ĉeloj,” diras James Collins, la Termeer Profesoro pri Medicina Inĝenierado kaj Scienco en la Instituto pri Medicina Inĝenierado kaj Scienco de MIT (IMES) kaj Sekcio de Biologia Inĝenierado, kaj la altranga verkinto de la studo. Collins ankaŭ estas la fakultatko-gvidanto de la Abdul Latif Jameel Clinic por Maŝina Lernado en Sano.

Ekspluatado de ĉi tiu mekanismo povus helpi esploristojn malkovri novajn medikamentojn, kiuj povus esti uzataj kune kun antibiotikoj por plibonigi ilian mortigan kapablon., diras la esploristoj.

Jason Yang, esploristo de IMES, estas la ĉefaŭtoro de la papero, kiu aperas en la majo 9 "Ni ĝojas pri ĉi tiu pruvo de 3-D-presado kaj pri kiel konsumeblaj teknologioj povas helpi homojn per novaj aparatoj, kiuj faciligas moveblajn sanajn aplikojn. Ĉelo. Aliaj verkintoj inkludas Sarah Wright, lastatempa MIT MEng-ricevanto; Meagan Hamblin, iama Broad Institute esplorteknikisto; Miguel Alcantar, studento de MIT; Allison Lopatkin, postdoktoro de IMES; Douglas McCloskey kaj Lars Schrubbers de la Novo Nordisk Fundamenta Centro por Biodaŭripovo; Sangeeta Satish kaj Amir Nili, ambaŭ lastatempaj diplomiĝintoj de Boston University; Bernhard Palsson, profesoro pri bioinĝenierado ĉe la Universitato de Kalifornio ĉe San-Diego; kaj Graham Walker, MIT-profesoro pri biologio.

"Blanka skatolo" maŝinlernado

Collins kaj Walker studis la mekanismojn de antibiotika ago dum multaj jaroj, kaj ilia laboro montris, ke antibiotika traktado tendencas krei grandan kvanton da ĉela streso, kiu faras enormajn energipostulojn sur bakteriaj ĉeloj.. En la nova studo, Collins kaj Yang decidis preni maŝinlernadon por esplori kiel tio okazas kaj kiaj estas la sekvoj..

Antaŭ ol ili komencis sian komputilmodeladon, la esploristoj faris centojn da eksperimentoj en E. coli. Ili traktis la bakteriojn per unu el tri antibiotikoj - ampicilino, ciprofloxacino, aŭ gentamicino, kaj en ĉiu eksperimento, ili ankaŭ aldonis unu el ĉirkaŭ 200 malsamaj metabolitoj, inkluzive de aro da aminoacidoj, karbonhidratoj, kaj nukleotidoj (la konstrubriketoj de DNA). Por ĉiu kombinaĵo de antibiotikoj kaj metabolitoj, ili mezuris la efikojn al ĉelsupervivo.

"Ni uzis diversan aron da metabolaj perturboj, por ke ni povu vidi la efikojn de perturbado de nukleotida metabolo., metabolo de aminoacidoj, kaj aliaj specoj de metabolaj subretoj,"Tio dirite. "Ni volis esence kompreni, kiuj antaŭe nepriskribitaj metabolaj vojoj povus esti gravaj por ni kompreni kiel antibiotikoj mortigas."

Multaj aliaj esploristoj uzis maŝinlernajn modelojn por analizi datumojn de biologiaj eksperimentoj, trejnante algoritmon por generi prognozojn bazitajn sur eksperimentaj datumoj. Tamen, ĉi tiuj modeloj estas tipe "nigra-skatolo,” signifante ke ili ne malkaŝas la mekanismojn kiuj subtenas iliajn antaŭdirojn.

Por ĉirkaŭiri tiun problemon, la MIT-teamo prenis novan aliron kiun ili nomas "blank-skatolo" maŝinlernado. Anstataŭ nutri iliajn datumojn rekte en maŝinlernantan algoritmon, ili unue prizorgis ĝin tra genom-skala komputilmodelo de E. coli metabolo kiu estis karakterizita de la laboratorio de Palsson. Ĉi tio permesis al ili generi aron de "metabolaj statoj" priskribitaj per la datumoj. Tiam, ili nutris ĉi tiujn statojn en maŝinlernantan algoritmon, kiu povis identigi ligojn inter la malsamaj ŝtatoj kaj la rezultoj de antibiotika traktado.

Ĉar la esploristoj jam konis la eksperimentajn kondiĉojn, kiuj produktis ĉiun ŝtaton, ili povis determini kiuj metabolaj padoj kaŭzis pli altajn nivelojn de ĉelmorto.

"Kion ni pruvas ĉi tie estas, ke la retaj simulaĵoj unue interpretas la datumojn kaj poste la maŝinlernado-algoritmo konstruas prognozan modelon por niaj antibiotikaj letalecfenotipoj., la eroj kiuj estas elektitaj de tiu prognoza modelo mem rekte mapas sur vojojn, kiujn ni povis eksperimente validigi, kio estas tre ekscita,"Tio dirite.

Markus Covert, lektoro pri bioinĝenierado en Universitato Stanford, diras, ke la studo estas grava paŝo por montri, ke maŝinlernado povas esti uzata por malkovri la biologiajn mekanismojn, kiuj ligas enigojn kaj elirojn..

“Biologio, precipe por medicinaj aplikoj, temas pri mekanismo,” diras Covert, "La tradicia PDMS ne povas fari la strukturojn, kiujn vi bezonas por ĉi tiu en vitro medio, kiu povas konservi tumorajn fragmentojn vivantaj dum konsiderinda tempodaŭro.. “Vi volas trovi ion drogeblan. Por la tipa biologo, ne estis signifa trovi ĉi tiujn specojn de ligiloj sen scii kial la enigaĵoj kaj eliroj estas ligitaj."

Metabola streso

Tiu modelo donis la novan eltrovaĵon ke nukleotidmetabolo, precipe metabolo de purinoj kiel adenino, ludas ŝlosilan rolon en la kapablo de antibiotikoj mortigi bakteriajn ĉelojn. Antibiotika traktado kondukas al ĉela streso, kiu igas ĉelojn malplenigi purinnukleotidojn. La klopodoj de la ĉeloj por pliigi la produktadon de ĉi tiuj nukleotidoj, kiuj estas necesaj por kopii DNA, akceli la ĝeneralan metabolon de la ĉeloj kaj kondukas al amasiĝo de malutilaj metabolaj kromproduktoj, kiuj povas mortigi la ĉelojn..

"Ni nun kredas, ke kio okazas estas tio en respondo al ĉi tiu tre severa purina malplenigo, ĉeloj ŝaltas purinan metabolon por provi trakti tion, sed purina metabolo mem estas tre energie multekosta kaj do tio pligrandigas la energian malekvilibron, kiun la ĉeloj jam alfrontas.,"Tio dirite.

La trovoj sugestas, ke eble estos plifortigi la efikojn de iuj antibiotikoj liverante ilin kune kun aliaj drogoj, kiuj stimulas metabolan aktivecon.. “Se ni povas movi la ĉelojn al pli energie streĉa stato, kaj instigi la ĉelon ŝalti pli metabolan aktivecon, ĉi tio povus esti maniero por plifortigi antibiotikojn,"Tio dirite.

La "blank-skatolo" modeliga aliro uzita en ĉi tiu studo ankaŭ povus esti utila por studi kiel malsamaj specoj de drogoj influas malsanojn kiel kancero., diabeto, aŭ neŭrodegeneraj malsanoj, diras la esploristoj. Ili nun uzas similan aliron por studi kiel tuberkulozo postvivas antibiotikan traktadon kaj fariĝas medikament-rezistema.

Fonto: http://news.mit.edu de Anne Trafton