Kial tro da DNA-riparo povas vundi histon
Troaktiva riparsistemo antaŭenigas ĉelmorton post DNA-difekto de certaj toksinoj, studo montras. DNA-riparenzimoj helpas ĉelojn postvivi difekton en siaj genaroj, kiu ekestas kiel normala kromprodukto de ĉela agado kaj ankaŭ povas esti kaŭzita de mediaj toksinoj. Tamen, en certaj situacioj, DNA-riparo povas fariĝi damaĝa al ĉeloj, provokante inflaman respondon, kiu produktas severan histan damaĝon.
Profesoro de la MIT Leona Samson nun determinis, ke inflamo estas ŝlosila komponanto de la maniero kiel ĉi tiu damaĝo okazas en fotoreceptoraj ĉeloj en la retinoj de musoj.. Pri 10 antaŭ jaroj, ŝi kaj ŝiaj kolegoj malkovris, ke troaktiva iniciato de DNA-riparsistemoj povas konduki al retina damaĝo kaj blindeco en musoj.. La ŝlosila enzimo en ĉi tiu procezo, konata kiel Aag glikozilazo, povas ankaŭ kaŭzi damaĝon en aliaj histoj kiam ĝi fariĝas hiperaktiva.
"Estas alia kazo, kie malgraŭ la fakto, ke inflamo estas tie por protekti vin, en iuj cirkonstancoj ĝi efektive povas esti malutila, kiam ĝi estas troaktiva,” diras Samson, emerita profesoro pri biologio kaj biologia inĝenierado kaj la altranga aŭtoro de la studo.
Aag glikozilazo helpas ripari DNA-difekton kaŭzitan de klaso de medikamentoj konataj kiel alkilaj agentoj., kiuj estas ofte uzataj kiel kemioterapiomedikamentoj kaj troviĝas ankaŭ en malpurigaĵoj kiel tabaka fumo kaj fuela ellasilo.. Retina damaĝo de ĉi tiuj drogoj ne estis vidita en homaj pacientoj, sed alkilaj agentoj povas produkti similan damaĝon en aliaj homaj histoj, Samson diras. La nova studo, kiu rivelas kiel Aag-troaktiveco kondukas al ĉelmorto, sugesti eblajn celojn por medikamentoj kiuj povus malhelpi tian damaĝon.
Maldekstre, fotoreceptoraj ĉeloj de la retino suferis severan difekton post traktado kun alkila agento. Ĉi tiu damaĝo estas pliseverigita de la DNA-ripara enzimo Aag. Dekstre, fotoreceptoraj ĉeloj malhavantaj Aag prezentiĝas normalaj post traktado kun la alkila agento. Ingesta kapsulo povas esti kontrolita sendrate Elektronika pilolo povas elsendi diagnozajn informojn aŭ liberigi medikamentojn en respondo al saĝtelefonaj komandoj
Mariacarmela Allocca, iama MIT-postdoc, estas la ĉefa aŭtoro de la studo, kiu aperas en la Feb. 12 "Ni ĝojas pri ĉi tiu pruvo de 3-D-presado kaj pri kiel konsumeblaj teknologioj povas helpi homojn per novaj aparatoj, kiuj faciligas moveblajn sanajn aplikojn. Scienca Signalado. MIT teknika asistanto Joshua Corrigan, iama postdoktoro Aprotim Mazumder, kaj iama teknika asistanto Kimberly Fake ankaŭ estas verkintoj de la papero.
Malvirta ciklo
En 2009 studi, Samson kaj ŝiaj kolegoj trovis, ke relative malalta nivelo de eksponiĝo al alkila agento kondukis al tre altaj indicoj de retina damaĝo en musoj.. Alkilaj agentoj produktas specifajn specojn de DNA-difekto, kaj Aag glikozilazo normale iniciatas riparon de tia difekto. Tamen, en certaj specoj de ĉeloj kiuj havas pli altajn nivelojn de Aag, kiel musaj fotoreceptoroj, la troaktiveco de la enzimo ekigas ĉenon de eventoj, kiuj poste kondukas al ĉelmorto.
En la nova studo, la esploristoj volis ekscii precize kiel tio okazas. Ili sciis, ke Aag estas troaktiva en la tuŝitaj ĉeloj, sed ili ne sciis precize kiel ĝi kondukas al ĉelmorto aŭ kia tipo de ĉelmorto okazas. La esploristoj komence suspektis, ke ĝi estas apoptozo, speco de programita ĉelmorto en kiu mortanta ĉelo estas iom post iom rompita kaj absorbita de aliaj ĉeloj.
Tamen, ili baldaŭ trovis indicon ke alia speco de ĉelmorto nomita nekrozo respondecas pri la plej granda parto de la difekto. Kiam Aag komencas provi ripari la DNA-difekton kaŭzitan de la alkila agento, ĝi eltranĉas tiom da damaĝitaj DNA-bazoj, ke ĝi hiperaktivigas enzimon nomatan PARP, kiu induktas nekrozon. Dum ĉi tiu tipo de ĉela morto, ĉeloj disiĝas kaj elverŝas sian enhavon, kiu atentigas la imunsistemon, ke io estas malĝusta.
Unu el la proteinoj sekreciitaj de la mortantaj ĉeloj, konata kiel HMGB1, stimulas produktadon de kemiaĵoj kiuj altiras imunajn ĉelojn nomitajn makrofagoj, kiuj specife penetras la fotoreceptoran tavolon de la retino. Tiuj makrofagoj produktas tre reaktivajn oksigenajn speciojn - molekulojn kiuj kreas pli da damaĝo kaj faras la medion eĉ pli inflama.. Ĉi tio siavice kaŭzas pli da DNA-damaĝo, kiun rekonas Aag.
“Tio plimalbonigas la situacion, ĉar la Aag glikozilazo agos sur la lezoj produktitaj de la inflamo, do vi ricevas malvirtan ciklon, kaj la DNA-riparo kondukas pli kaj pli da degenero kaj nekrozo en la fotoreceptora tavolo,” Samson diras.
Nenio el ĉi tio okazas ĉe musoj al kiuj mankas Aag aŭ PARP, kaj ĝi ne okazas en aliaj ĉeloj de la okulo aŭ en la plej multaj aliaj korpaj histoj.
“Mi mirigas min kiom segmentita ĉi tio estas. La aliaj ĉeloj en la retino tute ne estas tuŝitaj, kaj ili devas sperti la saman kvanton da DNA-damaĝo. Do, unu ebleco estas eble ili ne esprimas Aag, dum la fotoreceptoraj ĉeloj faras,” Samson diras.
"Ĉi tiuj molekulaj studoj estas ekscitaj, ĉar ili helpis difini la suban patofiziologion asociitan kun retina damaĝo,” diras Ben Van Houten, profesoro pri farmakologio kaj kemia biologio ĉe la Universitato de Pittsburgh, kiu ne estis implikita en la studo. "DNA riparo estas esenca por la fidela heredo de la genetika materialo de ĉelo. Tamen, la ago mem de kelkaj DNA-riparenzimoj povas rezultigi la produktadon de toksaj intermediaroj kiuj pliseverigas eksponiĝon al genotoksaj agentoj."
Variaj efikoj
La esploristoj ankaŭ trovis, ke retina inflamo kaj nekrozo estis pli severaj ĉe masklaj musoj ol ĉe inaj musoj. Ili suspektas tiun estrogenon, kiu povas malhelpi PARP-agadon, povas helpi subpremi la vojon, kiu kondukas al inflamo kaj ĉela morto.
La laboratorio de Samson havas antaŭe trovitaj ke Aag-agado ankaŭ povas pliseverigi damaĝon al la cerbo dum apopleksio, en musoj. La sama studo rivelis, ke Aag-agado ankaŭ plimalbonigas inflamon kaj histan damaĝon en la hepato kaj reno post oksigena senigo.. Aag-movita ĉelmorto ankaŭ estis vidita en la muscerebelo kaj kelkaj pankreataj kaj osta medoloĉeloj.
La efikoj de Aag-troaktiveco estis malmulte studitaj en homoj, sed ekzistas indico ke sanaj individuoj havas vaste diversajn nivelojn de la enzimo, sugestante ke ĝi povus havi malsamajn efikojn en malsamaj homoj.
"Supozeble estas iuj ĉeltipoj en la homa korpo, kiuj respondus same kiel la musaj fotoreceptoroj,” Samson diras. "Ili eble simple ne estas la sama aro de ĉeloj."
La esplorado estis financita de la Naciaj Institutoj pri Sano.
Fonto: http://novaĵoj.mit.edu
Lasu respondon
Vi devas Ensaluti aŭ registri por aldoni novan komenton .