Una vista más de cómo los antibióticos actúan

El aprendizaje automático revela vías metabólicas alteradas por las drogas, ofreciendo nuevos objetivos a la resistencia de combate. La mayoría de los antibióticos funcionan al interferir con las funciones críticas tales como la replicación del ADN o la construcción de la pared celular bacteriana. sin embargo, estos mecanismos representan sólo una parte de la imagen completa de cómo actúan los antibióticos.

En un nuevo estudio sobre la acción de los antibióticos, Investigadores del MIT desarrollaron un nuevo enfoque de aprendizaje automático para descubrir un mecanismo adicional que ayuda a algunos antibióticos a matar bacterias. Este mecanismo secundario consiste en activar el metabolismo bacteriano de los nucleótidos que las células necesitan para replicar su ADN.

“Hay demandas de energía dramáticos colocados en la célula como resultado de la tensión de drogas. Estas demandas de energía requieren una respuesta metabólica, y algunos de los subproductos metabólicos son tóxicos y ayudar a contribuir a la eliminación de las células,”Dice James Collins, el profesor Termeer de Ingeniería Médica y Ciencia en el Instituto del MIT para la Ingeniería Médica y Ciencia (IMES) y el Departamento de Ingeniería Biológica, y el autor principal del estudio. Collins es también la facultad co-líder de la Clínica Abdul Latif Jameel para el aprendizaje automático de la Salud.

La explotación de este mecanismo podría ayudar a los investigadores a descubrir nuevos medicamentos que podrían usarse junto con los antibióticos para mejorar su capacidad de matar., los investigadores dicen.

jason yang, científico investigador del IMES, es el autor principal del artículo, que aparece en mayo 9 cuestión de Célula. Otros autores incluyen a Sarah Wright, un destinatario reciente de MIT MEng; meagan hamblin, un ex técnico de investigación del Instituto Broad; Miguel Alcantar, un estudiante de posgrado del MIT; Allison Lopatkin, un post-doctorado IMES; Douglas McCloskey y Lars Schrubbers del Centro Fundación Novo Nordisk para biosostenibilidad; Sangeeta Satish y Amir Nili, ambos graduados recientes de la Universidad de Boston; Bernhard Palsson, profesor de bioingeniería de la Universidad de California en San Diego; y Graham Walker, un profesor de MIT de la biología.

“Caja blanca” máquina de aprendizaje

Collins y Walker han estudiado los mecanismos de acción de los antibióticos durante muchos años, y su trabajo ha demostrado que el tratamiento con antibióticos tiende a crear una gran cantidad de estrés celular que genera una gran demanda de energía en las células bacterianas.. En el nuevo estudio, Collins y Yang decidieron adoptar un enfoque de aprendizaje automático para investigar cómo sucede esto y cuáles son las consecuencias..

Antes de que comenzaran su modelado por computadora, los investigadores realizaron cientos de experimentos en mi. coli. Trataron la bacteria con uno de tres antibióticos: ampicilina, ciprofloxacina, o gentamicina, y en cada experimento, también agregaron uno de aproximadamente 200 diferentes metabolitos, incluyendo una serie de aminoácidos, carbohidratos, y nucleótidos (los componentes básicos del ADN). Para cada combinación de antibióticos y metabolitos, midieron los efectos sobre la supervivencia celular.

“Utilizamos un conjunto diverso de perturbaciones metabólicas para poder ver los efectos de perturbar el metabolismo de los nucleótidos., metabolismo de aminoácidos, y otros tipos de subredes metabólicas,"Eso dijo. "Queríamos comprender fundamentalmente qué vías metabólicas no descritas anteriormente podrían ser importantes para que comprendamos cómo matan los antibióticos".

Muchos otros investigadores han utilizado modelos de aprendizaje automático para analizar datos de experimentos biológicos., entrenando un algoritmo para generar predicciones basadas en datos experimentales. sin embargo, estos modelos son típicamente "caja negra,” lo que significa que no revelan los mecanismos que subyacen a sus predicciones.

Para sortear ese problema, el equipo del MIT adoptó un enfoque novedoso que ellos llaman aprendizaje automático de "caja blanca". En lugar de introducir sus datos directamente en un algoritmo de aprendizaje automático, primero lo corrieron a través de un modelo de computadora a escala del genoma de mi. coli metabolismo que había sido caracterizado por el laboratorio de Palsson. Esto les permitió generar una serie de "estados metabólicos" descritos por los datos. Entonces, alimentaron estos estados en un algoritmo de aprendizaje automático, que fue capaz de identificar vínculos entre los diferentes estados y los resultados del tratamiento con antibióticos.

Porque los investigadores ya conocían las condiciones experimentales que producían cada estado., pudieron determinar qué vías metabólicas eran responsables de niveles más altos de muerte celular.

“Lo que demostramos aquí es que al hacer que las simulaciones de red primero interpreten los datos y luego hacer que el algoritmo de aprendizaje automático construya un modelo predictivo para nuestros fenotipos de letalidad de antibióticos., los elementos que son seleccionados por ese modelo predictivo se mapean directamente en vías que hemos podido validar experimentalmente, que es muy emocionante,"Eso dijo.

Markus encubierto, profesor asociado de bioingeniería en la Universidad de Stanford, dice que el estudio es un paso importante para demostrar que el aprendizaje automático se puede utilizar para descubrir los mecanismos biológicos que vinculan las entradas y salidas.

"Biología, especialmente para aplicaciones médicas, se trata de mecanismo,” dice encubierto, quien no estuvo involucrado en la investigación. “Quieres encontrar algo que sea drogable. Para el biólogo típico, no ha tenido sentido encontrar este tipo de vínculos sin saber por qué las entradas y salidas están vinculadas”.

Estrés metabólico

Este modelo produjo el nuevo descubrimiento de que el metabolismo de los nucleótidos, especialmente el metabolismo de las purinas como la adenina, juega un papel clave en la capacidad de los antibióticos para matar las células bacterianas. El tratamiento con antibióticos conduce al estrés celular, lo que hace que las células se queden sin nucleótidos de purina. Los esfuerzos de las células para aumentar la producción de estos nucleótidos, que son necesarios para copiar el ADN, impulsar el metabolismo general de las células y conduce a una acumulación de subproductos metabólicos nocivos que pueden matar las células.

“Ahora creemos que lo que está pasando es que, en respuesta a este agotamiento muy severo de purina, las células activan el metabolismo de las purinas para tratar de lidiar con eso, pero el metabolismo de las purinas en sí es muy caro desde el punto de vista energético, por lo que amplifica el desequilibrio energético al que ya se enfrentan las células.,"Eso dijo.

Los hallazgos sugieren que es posible potenciar los efectos de algunos antibióticos administrándolos junto con otros medicamentos que estimulan la actividad metabólica.. “Si podemos mover las células a un estado energéticamente más estresante, e inducir a la célula a activar más actividad metabólica, esta podría ser una forma de potenciar los antibióticos,"Eso dijo.

El enfoque de modelado de "caja blanca" utilizado en este estudio también podría ser útil para estudiar cómo los diferentes tipos de medicamentos afectan enfermedades como el cáncer., diabetes, o enfermedades neurodegenerativas, los investigadores dicen. Ahora están utilizando un enfoque similar al estudio de cómo la tuberculosis sobrevive el tratamiento con antibióticos y se vuelve resistente a los medicamentos.

Fuente: http://news.mit.edu por Anne Trafton