S'inscrire maintenant

S'identifier

Mot de passe perdu

Mot de passe perdu? S'il vous plaît entrer votre adresse e-mail. Vous recevrez un lien et créez un nouveau mot de passe par e-mail.

Ajouter un enregistrement

Vous devez vous connecter pour ajouter après .

Ajouter une question

Vous devez vous connecter pour poser une question.

S'identifier

S'inscrire maintenant

Bienvenue sur Scholarsark.com! Votre inscription vous donnera accès à l'utilisation de plus de fonctionnalités de cette plate-forme. Vous pouvez poser des questions, apporter des contributions ou de fournir des réponses, Voir les profils d'autres utilisateurs et bien plus encore. inscrire maintenant!

Pourquoi trop réparer beaucoup d'ADN peut blesser les tissus

Hyperactive système de réparation favorise la mort cellulaire après une lésion de l'ADN par certaines toxines, étude montre. enzymes de réparation de l'ADN aident les cellules à survivre des dommages à leurs génomes, qui se pose comme un sous-produit normal de l'activité cellulaire et peut aussi être causée par des toxines environnementales. toutefois, dans certaines situations, réparation de l'ADN peut devenir nocif pour les cellules, provoquer une réponse inflammatoire qui produit de graves lésions tissulaires.

MIT Professeur Leona Samson a maintenant déterminé que l'inflammation est une composante clé de la façon dont ces dégâts se produit dans les cellules photoréceptrices de la rétine de souris. Sur 10 il y a des années, elle et ses collègues ont découvert que l'initiation suractivité des systèmes de réparation de l'ADN peut entraîner des lésions de la rétine et la cécité chez les souris. L'enzyme clé dans ce processus, connu sous le nom Aag glycosylase, peut également causer des dommages dans d'autres tissus quand il devient hyperactif.

« Il est un autre cas où, malgré le fait que l'inflammation est là pour vous protéger, dans certaines circonstances, il peut effectivement être nocif, quand il est hyperactive,», Dit Samson, un professeur émérite de la biologie et de l'ingénierie biologique et l'auteur principal de l'étude.

glycosylase Aag aide à réparer les dommages à l'ADN causés par une classe de médicaments appelés agents alkylants, qui sont couramment utilisés comme médicaments de chimiothérapie et sont également présents dans les polluants tels que la fumée de tabac et d'échappement de carburant. lésions rétiniennes de ces médicaments n'a pas été observé chez les patients humains, mais les agents alkylants peuvent produire des dommages similaires dans d'autres tissus humains, dit Samson. La nouvelle étude, qui révèle comment suractivité Aag conduit à la mort cellulaire, suggérer des cibles possibles pour des médicaments qui pourraient empêcher ces dommages.

A gauche, les cellules photoréceptrices de la rétine ont subi des dommages importants après le traitement avec un agent alkylant. Ce dommage est exacerbé par l'enzyme de réparation de l'ADN Aag. A droite, les cellules photoréceptrices dépourvues apparaissent Aag traitement normal qui suit avec l'agent alkylant. Avec l'aimable autorisation des chercheurs

Mariacarmela Allocca, un ancien MIT postdoc, est l'auteur principal de l'étude, qui apparaît dans le numéro de février. 12 problème de science Signaling. MIT assistant technique Joshua Corrigan, ancien postdoc Aprotim Mazumder, et ancien assistant technique Kimberly faux sont également auteurs du document.

Un cercle vicieux

Dans un 2009 étude, Samson et ses collègues ont constaté qu'un niveau relativement faible de l'exposition à un agent alkylant conduit à des taux très élevés de lésions de la rétine chez la souris. Les agents alkylants produisent des types spécifiques de dommages à l'ADN, et Aag glycosylase déclenche normalement la réparation de ces dommages. toutefois, dans certains types de cellules qui ont des niveaux plus élevés de Aag, tels que des photorécepteurs de la souris, La suractivité de l'enzyme déclenche une chaîne d'événements qui conduit finalement à la mort cellulaire.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont voulu trouver exactement comment cela se produit. Ils savaient que Aag était trop actif dans les cellules affectées, mais ils ne savaient pas exactement comment il a été conduit à la mort cellulaire ou quel type de mort cellulaire se produisait. Les chercheurs ont d'abord soupçonné qu'il était l'apoptose, un type de mort cellulaire programmée dans lequel une cellule est en train de mourir progressivement décomposé et absorbé par d'autres cellules.

toutefois, ils ont constaté que des preuves bientôt un autre type de comptes nécrose appelé mort cellulaire pour la plupart des dommages. Lorsque Aag commence à essayer de réparer les dégâts causés à l'ADN par l'agent alkylant, il découpe tant de bases d'ADN endommagées qu'il hyperactivates une enzyme appelée PARP, ce qui induit une nécrose. Au cours de ce type de mort cellulaire, les cellules se rompent et se déversent leur contenu, qui alerte le système immunitaire que quelque chose cloche.

L'une des protéines sécrétées par les cellules mourantes, connu sous le nom HMGB1, stimule la production de produits chimiques qui attirent les cellules immunitaires appelées macrophages, qui pénètrent spécifiquement la couche de photorécepteur de la rétine. Ces macrophages produisent des espèces d'oxygène hautement réactives - molécules qui créent plus de dégâts et rendent l'environnement encore plus inflammatoire. Cela provoque plus de dégâts d'ADN, qui est reconnu par Aag.

« Cela rend la situation pire, parce que le glycosylase AAG agir sur les lésions produites à partir de l'inflammation, de sorte que vous obtenez un cercle vicieux, et la réparation de l'ADN entraîne de plus en plus la dégénérescence et la nécrose de la couche photoréceptrice,», Dit Samson.

Rien de tout cela se produit chez les souris qui manquent Aag ou PARP, et il ne se produit pas dans d'autres cellules de l'œil ou dans la plupart des autres tissus du corps.

« Je suis étonné comment cela est segmenté. Les autres cellules de la rétine ne sont pas affectés du tout, et ils doivent connaître la même quantité de dommages à l'ADN. Alors, une possibilité est peut-être qu'ils n'expriment pas Aag, tandis que les cellules photoréceptrices font,», Dit Samson.

« Ces études moléculaires sont très intéressants, comme ils l'ont aidé à définir la physiopathologie sous-jacente associée à des lésions de la rétine,« Dit Ben Van Houten, professeur de pharmacologie et de biologie chimique à l'Université de Pittsburgh, qui n'a pas participé à l'étude. « Réparation de l'ADN est essentielle pour l'héritage fidèle du matériel génétique d'une cellule. toutefois, l'action même de certaines enzymes de réparation de l'ADN peut entraîner la production de produits intermédiaires toxiques qui exacerbent l'exposition aux agents génotoxiques « .

effets différents

Les chercheurs ont également constaté que l'inflammation de la rétine et la nécrose étaient plus sévères chez les souris mâles que chez les souris femelles. Ils soupçonnent que l'oestrogène, qui peut interférer avec l'activité de PARP, peut aider à supprimer la voie qui mène à l'inflammation et la mort cellulaire.

Le laboratoire de Samson a précédemment trouvé que l'activité Aag peut également aggraver les dommages au cerveau lors d'un accident vasculaire cérébral, Chez la souris. La même étude a révélé que l'activité Aag aggrave également les dommages de l'inflammation et de tissu dans la privation d'oxygène suivant foie et les reins. la mort cellulaire conduit AAG-a également été vu dans le cervelet de souris et des cellules de la moelle osseuse et du pancréas.

Les effets de Aag suractivité ont été peu étudiés chez l'homme, mais il est prouvé que les personnes en bonne santé ont des niveaux très variés de l'enzyme, ce qui suggère que cela pourrait avoir des effets différents dans différentes personnes.

« On peut supposer que il y a des types de cellules dans le corps humain qui répondraient de la même façon que les photorécepteurs de la souris,», Dit Samson. « Ils peuvent tout simplement pas être le même ensemble de cellules. »

La recherche a été financée par les National Institutes of Health.


La source: http://news.mit.edu

Sur Marie

Laisser une réponse