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संरचना से अनुक्रम की भविष्यवाणी करना

जटिल जैविक प्रणालियों की जांच करने का एक तरीका उनके घटकों को परस्पर क्रिया करने से रोकना और देखना है कि क्या होता है. यह विधि शोधकर्ताओं को सेलुलर प्रक्रियाओं और कार्यों को बेहतर ढंग से समझने की अनुमति देती है, रोजमर्रा के प्रयोगशाला प्रयोगों को बढ़ाना, नैदानिक ​​परीक्षण, और चिकित्सीय हस्तक्षेप. नतीजतन, प्रोटीन के बीच परस्पर क्रिया में बाधा डालने वाले अभिकर्मकों की अत्यधिक मांग है. लेकिन इससे पहले कि वैज्ञानिक तेजी से ऐसा करने में सक्षम अपने स्वयं के कस्टम अणु उत्पन्न कर सकें, उन्हें पहले अनुक्रम और संरचना के बीच के जटिल संबंध को स्पष्ट करना होगा.

पेप्टाइड और उसके बीसीएल-2 प्रोटीन लक्ष्य के बीच बाइंडिंग इंटरफ़ेस सामान्य संरचनात्मक रूपांकनों से बना होता है जिसे टीईआरएम के रूप में जाना जाता है।. छवि: सेबस्टियन स्वानसन और एवी सिंगर

छोटे अणु आसानी से कोशिकाओं में प्रवेश कर सकते हैं, लेकिन वह इंटरफ़ेस जहां दो प्रोटीन एक-दूसरे से जुड़ते हैं वह अक्सर बहुत बड़ा होता है या इन अणुओं को लक्षित करने के लिए आवश्यक छोटी गुहाओं का अभाव होता है. एंटीबॉडीज़ और नैनोबॉडीज़ प्रोटीन के लंबे खंड से बंधते हैं, जो उन्हें प्रोटीन-प्रोटीन अंतःक्रिया में बाधा डालने के लिए बेहतर अनुकूल बनाता है, लेकिन उनका बड़ा आकार और जटिल संरचना उन्हें वितरित करना कठिन और साइटोप्लाज्म में अस्थिर बना देती है. इसके विपरीत, अमीनो एसिड का संक्षिप्त विस्तार, पेप्टाइड्स के रूप में जाना जाता है, प्रोटीन के लंबे खंडों को बांधने के लिए काफी बड़े होते हैं जबकि कोशिकाओं में प्रवेश करने के लिए अभी भी काफी छोटे होते हैं.

एमआईटी जीवविज्ञान विभाग में कीटिंग प्रयोगशाला तेजी से पेप्टाइड्स को डिजाइन करने के तरीकों को विकसित करने में कड़ी मेहनत कर रही है जो बीसीएल -2 प्रोटीन से जुड़े प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन को बाधित कर सकते हैं।, जो कैंसर के विकास को बढ़ावा देते हैं. उनका सबसे हालिया दृष्टिकोण dTERMen नामक कंप्यूटर प्रोग्राम का उपयोग करता है, कीटिंग लैब के पूर्व छात्र द्वारा विकसित, Gevorg Grigoryan PhD ’07, वर्तमान में वह डार्टमाउथ कॉलेज में कंप्यूटर विज्ञान के एसोसिएट प्रोफेसर और जैविक विज्ञान और रसायन विज्ञान के सहायक एसोसिएट प्रोफेसर हैं. शोधकर्ता बस कार्यक्रम को उनकी वांछित संरचनाएँ प्रदान करते हैं, और यह विशिष्ट प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन को बाधित करने में सक्षम पेप्टाइड्स के लिए अमीनो एसिड अनुक्रम जारी करता है.

“यह उपयोग करने का एक बहुत ही सरल तरीका है,कीटिंग कहते हैं, जीव विज्ञान के एमआईटी प्रोफेसर और अध्ययन के वरिष्ठ लेखक. "सिद्धांत में, आप किसी भी संरचना को रख सकते हैं और एक क्रम के लिए हल कर सकते हैं. हमारे अध्ययन में, कार्यक्रम नए अनुक्रम संयोजनों के साथ आया जो प्रकृति में पाई जाने वाली किसी भी चीज़ की तरह नहीं हैं - इसने समस्या को हल करने का एक बिल्कुल अनोखा तरीका निकाला. अनुक्रम ब्रह्मांड के नए क्षेत्रों की खोज करना रोमांचक है।

पूर्व पोस्टडॉक विंसेंट फ्रैपियर और जस्टिन जेन्सन पीएचडी '18 अध्ययन के सह-प्रथम लेखक हैं, जो के नवीनतम अंक में दिखाई देता है संरचना.

समान समस्या, अलग दृष्टिकोण

जेनसन, उसके भाग के लिए, तीन अलग-अलग दृष्टिकोणों का उपयोग करके बीसीएल-2 प्रोटीन से जुड़ने वाले पेप्टाइड्स को डिजाइन करने की चुनौती से निपट लिया है. dTERMen-आधारित विधि, वह कहते हैं, यह अब तक का उनके द्वारा आजमाया गया सबसे कुशल और सामान्य तरीका है.

पेप्टाइड अवरोधकों की खोज के लिए मानक दृष्टिकोण में अक्सर व्यक्तिगत परमाणुओं और उनकी शक्तियों के पीछे भौतिकी और रसायन शास्त्र तक पूरे अणुओं का मॉडलिंग शामिल होता है।. अन्य तरीकों के लिए सर्वोत्तम बाध्यकारी उम्मीदवारों के लिए समय लेने वाली स्क्रीन की आवश्यकता होती है. दोनों ही मामलों में, प्रक्रिया कठिन है और सफलता दर कम है.

डीटरमेन, इसके विपरीत, इसके लिए न तो भौतिकी और न ही प्रयोगात्मक स्क्रीनिंग की आवश्यकता है, और ज्ञात प्रोटीन संरचनाओं की सामान्य इकाइयों का लाभ उठाता है, अल्फा हेलिकॉप्टर और बीटा स्ट्रैंड्स की तरह - जिन्हें तृतीयक संरचनात्मक रूपांकनों या "टीईआरएम" कहा जाता है - जो प्रोटीन डेटा बैंक जैसे संग्रह में संकलित हैं. dTERMen इन संरचनात्मक तत्वों को डेटा बैंक से निकालता है और उनका उपयोग यह गणना करने के लिए करता है कि कौन से अमीनो एसिड अनुक्रम विशिष्ट प्रोटीन-प्रोटीन इंटरैक्शन को बांधने और बाधित करने में सक्षम संरचना को अपना सकते हैं।. मॉडल को बनाने में एक दिन का समय लगता है, और एक हजार अनुक्रमों का मूल्यांकन करने या एक नया पेप्टाइड डिज़ाइन करने के लिए मात्र कुछ सेकंड.

“dTERMen हमें उन अनुक्रमों को खोजने की अनुमति देता है जिनमें वे बाध्यकारी गुण होने की संभावना है जिनकी हम तलाश कर रहे हैं, एक मजबूत में, कुशल, और सफलता की उच्च दर के साथ सामान्य तरीके से,जेनसन कहते हैं. “पिछले दृष्टिकोणों में वर्षों लग गए. लेकिन dTERMen का उपयोग करना, हम कुछ ही हफ्तों में संरचनाओं से मान्य डिजाइनों तक पहुंच गए।

की 17 पेप्टाइड्स उन्होंने डिज़ाइन किए गए अनुक्रमों का उपयोग करके बनाए, 15 मूलनिवासी जैसी आत्मीयता से बंधा हुआ, बीसीएल-2 प्रोटीन-प्रोटीन अंतःक्रियाओं को बाधित करना, जिन्हें लक्षित करना अत्यंत कठिन है. कुछ मामलों में, उनके डिज़ाइन आश्चर्यजनक रूप से चयनात्मक थे और दूसरों की तुलना में Bcl-2 परिवार के एक सदस्य से बंधे थे. डिज़ाइन किए गए अनुक्रम प्रकृति में पाए जाने वाले ज्ञात अनुक्रमों से भिन्न हैं, जो संभावित पेप्टाइड्स की संख्या को काफी बढ़ा देता है.

“यह विधि एक निश्चित स्तर के लचीलेपन की अनुमति देती है,फ्रैपियर कहते हैं. “dTERMen संरचनात्मक परिवर्तन के लिए अधिक मजबूत है, जो हमें नई प्रकार की संरचनाओं का पता लगाने और संभावित बाध्यकारी उम्मीदवारों के हमारे पोर्टफोलियो में विविधता लाने की अनुमति देता है।

अनुक्रम ब्रह्मांड की जांच

बीसीएल-2 फ़ंक्शन को बाधित करने और ट्यूमर के विकास को धीमा करने के चिकित्सीय लाभों को देखते हुए, कीटिंग लैब ने पहले ही अपनी डिज़ाइन गणनाओं को बीसीएल-2 परिवार के अन्य सदस्यों तक विस्तारित करना शुरू कर दिया है. वे अंततः नए प्रोटीन विकसित करने का इरादा रखते हैं जो उन संरचनाओं को अपनाते हैं जिन्हें पहले कभी नहीं देखा गया है.

"हमने अब विभिन्न स्थानीय प्रोटीन संरचनाओं के पर्याप्त उदाहरण देखे हैं कि अनुक्रम-संरचना संबंधों के कम्प्यूटेशनल मॉडल सीधे संरचनात्मक डेटा से अनुमान लगाया जा सकता है, परमाणु संपर्क सिद्धांतों से हर बार फिर से खोजे जाने के बजाय,ग्रिगोरियन कहते हैं, डीटरमेन के निर्माता. “यह बेहद रोमांचक है कि इस तरह की संरचना-आधारित अनुमान काम करता है और मजबूत प्रोटीन डिजाइन को सक्षम करने के लिए पर्याप्त सटीक है. यह संरचनात्मक जीव विज्ञान की प्रमुख समस्याओं - प्रोटीन डिजाइन से लेकर संरचना भविष्यवाणी तक - से निपटने में मदद करने के लिए एक मौलिक रूप से अलग उपकरण प्रदान करता है।

फ्रैपियर को उम्मीद है कि एक दिन वह कम्प्यूटेशनल रूप से संपूर्ण मानव प्रोटीओम की स्क्रीनिंग करने में सक्षम होगा, उम्मीदवार बाइंडिंग पेप्टाइड्स उत्पन्न करने के लिए dTERMen जैसी विधियों का उपयोग करना. जेन्सन का सुझाव है कि अनुक्रम रीडिज़ाइन के लिए अधिक पारंपरिक दृष्टिकोण के साथ संयोजन में dTERMen का उपयोग पहले से ही शक्तिशाली उपकरण को बढ़ा सकता है, इन लक्षित पेप्टाइड्स का उत्पादन करने के लिए शोधकर्ताओं को सशक्त बनाना. आदर्श रूप में, वह कहते हैं, एक दिन आपके पसंदीदा प्रोटीन को बांधने और बाधित करने वाले पेप्टाइड्स विकसित करना एक कंप्यूटर प्रोग्राम चलाने जितना आसान हो सकता है, या डीएनए प्राइमर को डिजाइन करने के रूप में नियमित रूप से.


स्रोत: एचटीटीपी://news.mit.edu, रैले मैकएलवेरी द्वारा

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