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क्यों बहुत अधिक डीएनए मरम्मत ऊतक को नुकसान पहुंचा सकती है?

अतिसक्रिय मरम्मत प्रणाली कुछ विषाक्त पदार्थों द्वारा डीएनए क्षति के बाद कोशिका मृत्यु को बढ़ावा देती है, अध्ययन से पता चलता है. डीएनए की मरम्मत करने वाले एंजाइम कोशिकाओं को उनके जीनोम को होने वाली क्षति से बचाने में मदद करते हैं, जो कोशिका गतिविधि के सामान्य उपोत्पाद के रूप में उत्पन्न होता है और पर्यावरणीय विषाक्त पदार्थों के कारण भी हो सकता है. तथापि, कुछ स्थितियों में, डीएनए की मरम्मत कोशिकाओं के लिए हानिकारक हो सकती है, एक भड़काऊ प्रतिक्रिया को भड़काना जो गंभीर ऊतक क्षति पैदा करता है.

एमआईटी प्रोफेसर लियोना सैमसन ने अब यह निर्धारित किया है कि चूहों के रेटिना में फोटोरिसेप्टर कोशिकाओं में जिस तरह से यह क्षति होती है उसमें सूजन एक प्रमुख घटक है।. के बारे में 10 बहुत साल पहले, उन्होंने और उनके सहयोगियों ने पाया कि डीएनए-मरम्मत प्रणालियों की अति सक्रियता से चूहों में रेटिना क्षति और अंधापन हो सकता है. इस प्रक्रिया में प्रमुख एंजाइम, आग ग्लाइकोसिलेज के नाम से जाना जाता है, जब यह अतिसक्रिय हो जाता है तो अन्य ऊतकों को भी नुकसान पहुंचा सकता है.

“यह एक और मामला है जहां इस तथ्य के बावजूद कि सूजन आपकी रक्षा के लिए मौजूद है, कुछ परिस्थितियों में यह वास्तव में हानिकारक हो सकता है, जब यह अति सक्रिय हो,सैमसन कहते हैं, जीवविज्ञान और जैविक इंजीनियरिंग के एक प्रोफेसर एमेरिटा और अध्ययन के वरिष्ठ लेखक.

आग ग्लाइकोसिलेज़ एल्काइलेटिंग एजेंटों के रूप में जानी जाने वाली दवाओं के एक वर्ग के कारण होने वाली डीएनए क्षति को ठीक करने में मदद करता है, जो आमतौर पर कीमोथेरेपी दवाओं के रूप में उपयोग किया जाता है और तंबाकू के धुएं और ईंधन निकास जैसे प्रदूषकों में भी पाए जाते हैं. मानव रोगियों में इन दवाओं से रेटिनल क्षति नहीं देखी गई है, लेकिन एल्काइलेटिंग एजेंट अन्य मानव ऊतकों में भी इसी तरह की क्षति उत्पन्न कर सकते हैं, सैमसन कहते हैं. नया अध्ययन, जिससे पता चलता है कि कैसे आग की अतिसक्रियता कोशिका मृत्यु का कारण बनती है, ऐसी दवाओं के लिए संभावित लक्ष्य सुझाएं जो ऐसी क्षति को रोक सकें.

बाईं ओर, एल्काइलेटिंग एजेंट से उपचार के बाद रेटिना की फोटोरिसेप्टर कोशिकाओं को गंभीर क्षति हुई है. यह क्षति डीएनए मरम्मत एंजाइम आग द्वारा बढ़ जाती है. सही में, एग की कमी वाली फोटोरिसेप्टर कोशिकाएं एल्काइलेटिंग एजेंट के साथ उपचार के बाद सामान्य दिखाई देती हैं. शोधकर्ताओं की छवि सौजन्य

मारियाकार्मेला एलोका, एक पूर्व एमआईटी पोस्टडॉक, अध्ययन के प्रमुख लेखक हैं, जो फरवरी में दिखाई देता है. 12 मुददा विज्ञान संकेतन. एमआईटी तकनीकी सहायक जोशुआ कोरिगन, पूर्व पोस्टडॉक एप्रोटिम मजूमदार, और पूर्व तकनीकी सहायक किम्बर्ली फ़ेक भी पेपर के लेखक हैं.

एक दुष्चक्र

एक जलती हुई मोमबत्ती में ऊर्जा का कौन सा रूप परिवर्तित होता है 2009 अध्ययन, सैमसन और उनके सहयोगियों ने पाया कि एल्काइलेटिंग एजेंट के संपर्क में अपेक्षाकृत कम स्तर के कारण चूहों में रेटिना क्षति की दर बहुत अधिक थी।. अल्काइलेटिंग एजेंट विशिष्ट प्रकार के डीएनए क्षति उत्पन्न करते हैं, और आग ग्लाइकोसिलेज आमतौर पर ऐसी क्षति की मरम्मत शुरू करता है. तथापि, कुछ प्रकार की कोशिकाओं में जिनमें Aag का स्तर अधिक होता है, जैसे माउस फोटोरिसेप्टर, एंजाइम की अति सक्रियता घटनाओं की एक श्रृंखला शुरू करती है जो अंततः कोशिका मृत्यु की ओर ले जाती है.

नए अध्ययन में, शोधकर्ता वास्तव में यह पता लगाना चाहते थे कि ऐसा कैसे होता है. वे जानते थे कि आग प्रभावित कोशिकाओं में अति सक्रिय थी, लेकिन वे ठीक से नहीं जानते थे कि इससे कोशिका मृत्यु कैसे हो रही है या किस प्रकार की कोशिका मृत्यु हो रही है. शोधकर्ताओं को शुरू में संदेह था कि यह एपोप्टोसिस था, एक प्रकार की क्रमादेशित कोशिका मृत्यु जिसमें एक मरती हुई कोशिका धीरे-धीरे टूट जाती है और अन्य कोशिकाओं द्वारा अवशोषित हो जाती है.

तथापि, उन्हें जल्द ही इस बात के प्रमाण मिल गए कि एक अन्य प्रकार की कोशिका मृत्यु, जिसे नेक्रोसिस कहा जाता है, अधिकांश क्षति के लिए जिम्मेदार है. जब आग एल्काइलेटिंग एजेंट के कारण हुई डीएनए क्षति को ठीक करने की कोशिश करना शुरू कर देता है, यह इतने सारे क्षतिग्रस्त डीएनए आधारों को काट देता है कि यह PARP नामक एंजाइम को अतिसक्रिय कर देता है, जो नेक्रोसिस को प्रेरित करता है. इस प्रकार की कोशिका मृत्यु के दौरान, कोशिकाएँ टूट जाती हैं और उनकी सामग्री बाहर फैल जाती है, जो प्रतिरक्षा प्रणाली को सचेत करता है कि कुछ गड़बड़ है.

मरने वाली कोशिकाओं द्वारा स्रावित प्रोटीनों में से एक, HMGB1 के नाम से जाना जाता है, उन रसायनों के उत्पादन को उत्तेजित करता है जो मैक्रोफेज नामक प्रतिरक्षा कोशिकाओं को आकर्षित करते हैं, जो विशेष रूप से रेटिना की फोटोरिसेप्टर परत को भेदते हैं. ये मैक्रोफेज अत्यधिक प्रतिक्रियाशील ऑक्सीजन प्रजातियों - अणुओं का उत्पादन करते हैं जो अधिक नुकसान पहुंचाते हैं और पर्यावरण को और भी अधिक भड़काऊ बनाते हैं. यह बदले में डीएनए को अधिक नुकसान पहुंचाता है, जिसे आग ने मान्यता दी है.

“इससे स्थिति और ख़राब हो जाती है, क्योंकि आग ग्लाइकोसिलेज़ सूजन से उत्पन्न घावों पर कार्य करेगा, तो आपको एक दुष्चक्र मिलता है, और डीएनए की मरम्मत फोटोरिसेप्टर परत में अधिक से अधिक अध:पतन और परिगलन को बढ़ाती है,सैमसन कहते हैं.

जिन चूहों में Aag या PARP की कमी है उनमें ऐसा कुछ भी नहीं होता है, और यह आंख की अन्य कोशिकाओं या शरीर के अधिकांश ऊतकों में नहीं होता है.

“यह मुझे आश्चर्यचकित करता है कि यह कितना खंडित है. रेटिना की अन्य कोशिकाएं बिल्कुल भी प्रभावित नहीं होती हैं, और उन्हें समान मात्रा में डीएनए क्षति का अनुभव करना होगा. इसलिए, एक संभावना यह है कि शायद वे आग व्यक्त नहीं करते, जबकि फोटोरिसेप्टर कोशिकाएं ऐसा करती हैं,सैमसन कहते हैं.

“ये आणविक अध्ययन रोमांचक हैं, क्योंकि उन्होंने रेटिना क्षति से जुड़े अंतर्निहित पैथोफिज़ियोलॉजी को परिभाषित करने में मदद की है,बेन वान हाउटन कहते हैं, पिट्सबर्ग विश्वविद्यालय में फार्माकोलॉजी और रासायनिक जीव विज्ञान के प्रोफेसर, जो अध्ययन में शामिल नहीं था. “किसी कोशिका की आनुवंशिक सामग्री की विश्वसनीय विरासत के लिए डीएनए की मरम्मत आवश्यक है. तथापि, कुछ डीएनए मरम्मत एंजाइमों की क्रिया के परिणामस्वरूप विषाक्त मध्यवर्ती का उत्पादन हो सकता है जो जीनोटॉक्सिक एजेंटों के संपर्क को बढ़ा देता है।

अलग-अलग प्रभाव

शोधकर्ताओं ने यह भी पाया कि मादा चूहों की तुलना में नर चूहों में रेटिना की सूजन और नेक्रोसिस अधिक गंभीर थी. उन्हें संदेह है कि एस्ट्रोजन, जो PARP गतिविधि में हस्तक्षेप कर सकता है, सूजन और कोशिका मृत्यु की ओर ले जाने वाले मार्ग को दबाने में मदद मिल सकती है.

सैमसन की लैब में है पहले मिला आग की गतिविधि स्ट्रोक के दौरान मस्तिष्क को होने वाले नुकसान को भी बढ़ा सकती है, चूहों में. उसी अध्ययन से पता चला कि आग गतिविधि ऑक्सीजन की कमी के बाद यकृत और गुर्दे में सूजन और ऊतक क्षति को भी बढ़ाती है. आग से प्रेरित कोशिका मृत्यु को माउस सेरिबैलम और कुछ अग्न्याशय और अस्थि मज्जा कोशिकाओं में भी देखा गया है.

मनुष्यों में आग अतिसक्रियता के प्रभावों का बहुत कम अध्ययन किया गया है, लेकिन इस बात के प्रमाण हैं कि स्वस्थ व्यक्तियों में एंजाइम का स्तर व्यापक रूप से भिन्न होता है, यह सुझाव देते हुए कि अलग-अलग लोगों में इसका अलग-अलग प्रभाव हो सकता है.

“संभवतः मानव शरीर में कुछ प्रकार की कोशिकाएँ होती हैं जो माउस फोटोरिसेप्टर की तरह ही प्रतिक्रिया करती हैं,सैमसन कहते हैं. "हो सकता है कि वे कोशिकाओं का एक ही समूह न हों।"

शोध को राष्ट्रीय स्वास्थ्य संस्थान द्वारा वित्त पोषित किया गया था.


स्रोत: एचटीटीपी://news.mit.edu

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