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Il modello computerizzato offre un maggiore controllo sulla progettazione delle proteine: Il nuovo approccio genera una più ampia varietà di sequenze proteiche ottimizzate per legarsi a bersagli farmacologici.

La progettazione di proteine ​​sintetiche che possono agire come farmaci per il cancro o altre malattie può essere un processo noioso: In genere comporta la creazione di una libreria di milioni di proteine, quindi vagliare la libreria per trovare le proteine ​​che legano il bersaglio corretto.

I biologi del MIT hanno ora escogitato un approccio più raffinato in cui utilizzano la modellazione computerizzata per prevedere come le diverse sequenze proteiche interagiranno con il bersaglio. Questa strategia genera un numero maggiore di candidati e offre anche un maggiore controllo su una varietà di tratti proteici, dice Amy Keating, un professore di biologia, membro dell'Istituto Koch, e il leader del gruppo di ricerca.

"Il nostro metodo ti offre un campo di gioco molto più ampio in cui puoi selezionare soluzioni molto diverse l'una dall'altra e che avranno punti di forza e responsabilità diversi,PERCHÉ I FUNGHI GOVERNANO IL MONDO. “La nostra speranza è di poter fornire una gamma più ampia di possibili soluzioni per rendere utili i risultati iniziali, molecole funzionali”.

In un articolo apparso su Usare l'intelligenza artificiale per progettare le proprietà dei materiali la settimana di ottobre. 15, Keating e i suoi colleghi hanno utilizzato questo approccio per generare diversi peptidi in grado di colpire diversi membri di una famiglia di proteine ​​chiamata Bcl-2., che aiutano a stimolare la crescita del cancro.

I recenti destinatari del dottorato Justin Jenson e Vincent Xue sono gli autori principali dell'articolo. Altri autori sono il postdoc Tirtha Mandal, ex tecnico di laboratorio Lindsey Stretz, e l'ex postdoc Lothar Reich.

Interazioni di modellazione

Farmaci proteici, chiamati anche biofarmaci, sono una classe di farmaci in rapida crescita che promettono il trattamento di un’ampia gamma di malattie. Il metodo usuale per identificare tali farmaci consiste nello screening di milioni di proteine, scelti casualmente o selezionati creando varianti di sequenze proteiche che si sono già rivelate candidati promettenti. Ciò comporta l’ingegneria di virus o lieviti per produrre ciascuna delle proteine, esponendoli poi al bersaglio per vedere quali si legano meglio.

“Questo è l’approccio standard: O in modo del tutto casuale, o con qualche conoscenza preliminare, progettare una libreria di proteine, per poi andare a pescare in biblioteca per tirare fuori i soci più promettenti," dice Keating.

Mentre quel metodo funziona bene, di solito produce proteine ​​ottimizzate per un solo tratto: quanto bene si lega al bersaglio. Non consente alcun controllo su altre funzionalità che potrebbero essere utili, come i tratti che contribuiscono alla capacità di una proteina di entrare nelle cellule o alla sua tendenza a provocare una risposta immunitaria.

“Non esiste un modo ovvio per fare questo genere di cose: specificare un peptide carico positivamente, ad esempio, utilizzando lo screening della libreria di forza bruta," dice Keating.

Un'altra caratteristica desiderabile è la capacità di identificare le proteine ​​che si legano strettamente al loro bersaglio ma non a bersagli simili, che aiuta a garantire che i farmaci non abbiano effetti collaterali indesiderati. L’approccio standard consente ai ricercatori di farlo, ma gli esperimenti diventano più macchinosi, Keating dice.

La nuova strategia prevede innanzitutto la creazione di un modello computerizzato in grado di correlare le sequenze peptidiche alla loro affinità di legame per la proteina bersaglio. Per creare questo modello, i ricercatori hanno prima scelto 10,000 peptidi, ogni 23 amminoacidi in lunghezza e struttura elicoidale, e hanno testato il loro legame con tre diversi membri della famiglia Bcl-2. Hanno scelto intenzionalmente alcune sequenze che già sapevano sarebbero state buone, più altri che sapevano non l'avrebbero fatto, quindi il modello potrebbe incorporare dati su una gamma di capacità vincolanti.

Da questo insieme di dati, il modello può produrre un “paesaggio” di come ciascuna sequenza peptidica interagisce con ciascun bersaglio. I ricercatori possono quindi utilizzare il modello per prevedere come altre sequenze interagiranno con gli obiettivi, e generare peptidi che soddisfano i criteri desiderati.

Utilizzando questo modello, i ricercatori hanno prodotto 36 peptidi che si prevedeva legassero strettamente un membro della famiglia ma non gli altri due. Tutti i candidati si sono comportati molto bene quando i ricercatori li hanno testati sperimentalmente, quindi hanno provato un problema più difficile: identificare le proteine ​​che si legano a due dei membri ma non al terzo. Anche molte di queste proteine ​​hanno avuto successo.

“Questo approccio rappresenta un passaggio dal porre un problema molto specifico alla progettazione di un esperimento per risolverlo, investire un po’ di lavoro in anticipo per generare questo panorama di come la sequenza è correlata alla funzione, catturare il paesaggio in un modello, e poi poterlo esplorare a piacimento per molteplici proprietà," dice Keating.

Sagar Khare, professore associato di chimica e biologia chimica alla Rutgers University, afferma che il nuovo approccio è impressionante nella sua capacità di discriminare tra target proteici strettamente correlati.

“La selettività dei farmaci è fondamentale per ridurre al minimo gli effetti fuori bersaglio, e spesso la selettività è molto difficile da codificare perché ci sono così tanti concorrenti molecolari dall'aspetto simile che legheranno anche il farmaco indipendentemente dal bersaglio previsto. Questo lavoro mostra come codificare questa selettività nel design stesso," dice Khare, che non è stato coinvolto nella ricerca. “Quasi certamente ne seguiranno applicazioni nello sviluppo di peptidi terapeutici”.

Farmaci selettivi

I membri della famiglia delle proteine ​​Bcl-2 svolgono un ruolo importante nella regolazione della morte cellulare programmata. La disregolazione di queste proteine ​​può inibire la morte cellulare, aiutando i tumori a crescere incontrollati, così tante aziende farmaceutiche hanno lavorato allo sviluppo di farmaci che prendono di mira questa famiglia di proteine. Perché tali farmaci siano efficaci, potrebbe essere importante per loro prendere di mira solo una delle proteine, perché interromperli tutti potrebbe causare effetti collaterali dannosi nelle cellule sane.

"In molti casi, le cellule tumorali sembrano utilizzare solo uno o due membri della famiglia per promuovere la sopravvivenza cellulare," dice Keating. "In generale, è riconosciuto che avere un gruppo di agenti selettivi sarebbe molto meglio di uno strumento rozzo che li metterebbe fuori combattimento tutti”.

I ricercatori hanno depositato brevetti sui peptidi identificati in questo studio, e sperano che vengano ulteriormente sperimentati come possibili farmaci. Il laboratorio di Keating sta ora lavorando per applicare questo nuovo approccio di modellazione ad altri target proteici. Questo tipo di modellizzazione potrebbe essere utile non solo per lo sviluppo di potenziali farmaci, ma anche per generare proteine ​​da utilizzare in applicazioni agricole o energetiche, lei dice.


fonte:

http://news.mit.edu, di Anne Trafton

Di Marie

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