Spremere le cellule per curare le malattie: La startup SQZ Biotech punta ad aprire un nuovo percorso nell'immunoterapia con la sua tecnica di compressione cellulare.

Immunoterapie cellulari, che spesso coinvolgono cellule ingegneristiche per attivare o sopprimere il sistema immunitario, hanno fornito alcuni risultati drammatici ai malati di cancro con poche altre opzioni. Ma il complesso processo di sviluppo di queste terapie ha limitato un campo che molti ritengono possa essere una nuova e potente frontiera della medicina. Utilizzando una piattaforma proprietaria e un approccio non convenzionale, la startup SQZ Biotech sta cercando di espandere l'impatto dell'immunoterapia semplificando il processo di ingegnerizzazione delle cellule immunitarie, sbloccando così una serie di nuove applicazioni per la tecnologia.

Armon Sharei, CEO e fondatore di SQZ Biotech. Foto: SQZ Biotecnologie

Il co-fondatore e CEO di SQZ, Armon Sharei SM '13 PhD '13, afferma che la sua azienda sfrutta un semplice processo - spremere le cellule in modo che possano essere penetrate da molecole specifiche - per progettare una suite di funzioni cellulari più ampia di quanto sia stato possibile con gli approcci della terapia genica che hanno attratto la maggior parte degli investimenti nel settore.

A metà del prossimo anno, sostenuto da oltre $100 milioni di finanziamenti e una collaborazione con Roche che potrebbe portare a SQZ $1 miliardi di pagamenti per le tappe fondamentali dello sviluppo di farmaci, la startup punta ad avviare studi clinici su un trattamento mirato al papillomavirus umano (HPV)-tumori positivi. La prossima potenziale terapia dell'azienda è mirata alle malattie autoimmuni, incluso il tipo 1 diabete.

Gli studi clinici saranno il vero test per una tecnologia che secondo Sharei può avere un impatto che altera la vita su una varietà di tipi di malattie.

“Ci sono molte cose che SQZ può fare,” dice Sharei. "Pensiamo [questi due programmi clinici] sono solo l'inizio".

Un nuovo approccio

Le terapie con cellule T CAR sono state approvate dagli Stati Uniti. Food and Drug Administration in 2017. Funzionano estraendo le cellule T di un paziente, conosciuti come i soldati del sistema immunitario, e ingegnerizzarli geneticamente per attaccare le cellule tumorali. Le cellule T ingegnerizzate vengono quindi iniettate nuovamente nel paziente. Il processo ha dimostrato il notevole potenziale dell'immunoterapia, ma è ancora in fase di perfezionamento, ha alcune limitazioni, e può essere proibitivo.

I programmi principali di SQZ evitano l'ingegneria genetica per modulare le risposte immunitarie a lungo termine. L'attuale focus dell'azienda in oncologia è su un'ampia classe di cellule note come cellule presentanti l'antigene, o APC, che Sharei descrive come i "generali del sistema immunitario". Gli APC possono istruire le cellule T di un paziente ad attaccare le cellule cancerose presentando i giusti antigeni sulla loro superficie in una funzione del sistema immunitario che si trova naturalmente.

La progettazione di APC per guidare risposte immunitarie specifiche è stata una lotta per i ricercatori fino ad oggi, ma SQZ ha dimostrato che la loro piattaforma offre un semplice, modo scalabile per affrontare il problema. La piattaforma funziona spremendo le cellule immunitarie di un paziente attraverso canali stretti su un chip microfluidico, facendo aprire temporaneamente le membrane cellulari. Gli antigeni associati al tumore vengono inseriti nelle cellule e quindi naturalmente presenti sulla superficie cellulare, creazione di un APC. Gli APC ingegnerizzati possono quindi essere restituiti al paziente, dove possono istruire le cellule T del paziente come farebbero naturalmente, offrendo un modo relativamente semplice per addestrare le cellule T ad attaccare le cellule tumorali.

al contrario, quando la tecnologia di SQZ viene utilizzata per colpire le malattie autoimmuni, i globuli rossi possono essere spremuti e manipolati per sopprimere una risposta immunitaria, che secondo Sharei potrebbe portare a un approccio innovativo al trattamento di malattie autoimmuni croniche come il tipo 1 diabete.

Una svolta inaspettata

La tecnologia alla base di SQZ è stata scoperta tanto per esasperazione quanto per innovazione. È iniziato come un progetto di ricerca nel laboratorio di Klavs Jensen, il Warren K. Lewis Professore di ingegneria chimica e professore di scienza dei materiali e ingegneria al MIT.

Da oltre tre anni, i ricercatori del progetto hanno tentato di sparare materiali nelle cellule utilizzando un dispositivo microfluidico e un getto. Le cellule si sono rivelate difficili da penetrare, spesso deviando dalla corrente del getto, così il team ha iniziato a forzare le cellule verso il getto costringendo le cellule attraverso canali più piccoli all'interno del chip. Alla fine il progetto iniziò a produrre risultati limitati, spesso incontrollabile, risultati.

“Era un progetto difficile,” ricorda Sharei, che ha aderito al progetto come dottorando all'età di circa due anni, pur essendo co-consulente da Jensen e Robert Langer, David H. Koch Institute Professor. “C'è stato un bel po' di tempo in cui non succedeva nulla. Abbiamo continuato a sbattere la testa contro il muro con la tecnica del jet”.

Un giorno il team ha deciso di far scorrere le cellule attraverso il sistema senza il getto e ha scoperto che i biomateriali nel fluido entravano ancora nelle cellule. Fu allora che si resero conto che costrittiva, o spremitura, la cellula stava aprendo buchi nelle membrane cellulari.

La scoperta ha avviato una serie di esperimenti per migliorare il processo. Nel 2013, Sharei, Jensen, e Langer hanno fondato SQZ Biotech per condividere la tecnologia di spremitura cellulare con altri gruppi di ricerca. Ma quelle collaborazioni non hanno prodotto il tipo di esperimenti rivoluzionari che Sharei e il suo team speravano.

“Le aziende e gli accademici non stavano davvero usando SQZ per le nuove cose che poteva fare,” dice Sharei. “Lo usavano per le cose che potevano già fare, solo per farli meglio. Ciò non avrebbe avuto l'impatto di cambiamento del gioco che ci aspettavamo".

Quindi SQZ è passato dal fornire uno strumento di laboratorio allo sviluppo di nuove terapie. Sharei, il cui lavoro universitario in elettronica organica lo aveva reso un partecipante improbabile al progetto di ricerca originale per cominciare, si è ritrovato con il suo primo lavoro a tempo pieno alla guida di un'azienda con una strategia unica.

"Al tempo, l'industria della terapia cellulare era molto concentrata sulla terapia con cellule T CAR e sull'editing genetico,” dice Sharei. “Pensavamo che ci fossero concetti molto più potenti e semplici da implementare [con SQZ], e potresti colpire molte più malattie. Questo è stato un messaggio inizialmente difficile da trasmettere al campo”.

Ma la percezione più ampia di SQZ è cambiata dall'oggi al domani quando la startup ha firmato una partnership con Roche verso la fine del 2015, quale ha segnato il primo investimento di Roche nelle immunoterapie cellulari. Recentemente, dopo quasi tre anni di incoraggiamento alla ricerca preclinica, Roche ha annunciato una drammatica espansione di quella partnership, per includere più tipi di APC nei prossimi studi clinici. L'accordo dà SQZ $125 milioni in pagamenti anticipati e traguardi a breve termine. Oltre a questo, SQZ può ricevere pagamenti di traguardo di sviluppo di oltre $1 miliardi dal colosso farmaceutico. La collaborazione prevede inoltre che le due società possano condividere in futuro alcuni diritti commerciali sui prodotti approvati.

L'accordo conferisce a SQZ un certo potere di spesa mentre cerca di trovare un equilibrio tra il perseguimento di iniziative di ricerca internamente, collaborando con altre aziende, e concessione di licenze a gruppi di ricerca esterni.

Per Sharei, il ricercatore diventato amministratore delegato, l'obiettivo è trovare la strada giusta per trasformare il potenziale di SQZ in trattamenti che massimizzano l'impatto per i pazienti.

"La visione a lungo termine è un'azienda che sta creando molte diverse terapie basate sulle cellule che hanno un impatto su diverse aree della malattia,” dice Sharei. “Ma arrivarci è tutto per vedere come questi [prime prove] fare. E come quelli iniziano a mostrare la prova, possiamo espanderci in diverse aree della malattia e ampliare l'impronta dei nostri primi studi".

fonte: http://news.mit.edu, di Zach Winn