Nieuwe drug combinatie kan meer effectief tegen melanoom: Chemici ontdekken een onverwachte synergie tussen de twee vormen van kanker drugs

Een klasse van kanker geneesmiddelen genaamd proteïne kinase-remmers is een van de meest effectieve behandelingen voor melanoom. Echter, vaak, tumoren uiteindelijk bestand tegen geneesmiddelen en veroorzaken een terugval in de patiënt.

Een nieuwe studie van MIT suggereert dat het combineren van kinase inhibitoren met een experimentele geneesmiddelen bekend als ribonucleasen zou kunnen leiden tot betere resultaten. In tests met menselijke kankercellen, de onderzoekers gevonden dat de twee geneesmiddelen gegeven samen te doden cellen veel effectiever dan beide geneesmiddelen op zichzelf doet. De combinatie kan ook helpen om te voorkomen dat tumoren van het ontwikkelen van resistentie tegen geneesmiddelen, zegt Ronald Raines, de Firmenich Professor of Chemistry MIT.

“We ontdekten dat dit ribonuclease drug gunstig zou kunnen worden gecombineerd met andere chemotherapeutische middelen tegen kanker, en niet alleen dat, de koppeling die logisch in termen van de onderliggende biochemie,”Raines zegt.

Raines is de senior auteur van de studie, die verschijnt in het december. 3 probleem van Molecular Cancer Therapeutics en werd op 1 november geplaatst in de rubriek “online first” van het tijdschrift. 20. Trish Hoang, een voormalige graduate student aan de Universiteit van Wisconsin in Madison, is de eerste auteur van de studie.

onverwachte koppeling

Ribonucleasen zijn enzymen die worden geproduceerd door menselijke cellen die RNA-moleculen af ​​te breken. Zij degraderen cellulair RNA dat niet langer nodig is, en ze helpen te verdedigen tegen virale RNA. Vanwege het vermogen ribonucleasen om cellen te doden door het beschadigen van hun RNA, Raines heeft gewerkt aan de ontwikkeling van deze enzymen als geneesmiddelen tegen kanker voor ongeveer twee decennia.

Zijn lab is ook het bestuderen van het eiwit dat zich heeft ontwikkeld om te helpen cellen te verdedigen tegen ribonucleases, die zeer destructief als het niet kan worden. dit eiwit, genoemd ribonucleaseremmer, bindt aan ribonucleasen met een halfwaardetijd van ten minste drie maanden - de sterkste natuurlijk voorkomend eiwit bindingsinteractie ooit geregistreerd. “Dat betekent dat als ribonuclease binnenvallen cellen, er is een ongelooflijke afweersysteem,”Raines zegt.

Om een ​​ribonuclease drug voor testdoeleinden maken, de onderzoekers heeft aangepast zodat ribonuclease inhibitors niet zo sterk binden - de halfwaardetijd voor de interactie is slechts een paar seconden. Eén versie van deze drug is nu in een fase 1 klinische trial, waar de ziekte is gestabiliseerd in ongeveer 20 procent van de patiënten.

In de nieuwe studie, de onderzoekers vonden een onverwacht verband tussen ribonucleasen en enzymen genaamd proteïne kinases (de doelen van proteïnekinaseremmers), die hen ertoe te ontdekken dat de twee geneesmiddelen kankercellen veel beter kunnen doden wanneer kan samen worden gebruikt dan één alleen.

De ontdekking kwam tot stand toen Hoang besloten om te proberen de ribonuclease remmer eiwit in menselijke cellen te produceren in plaats van in E. coli, die Raines’ lab normaal gebruikt om het eiwit te produceren. Ze vond dat de menselijke-cel-geproduceerde versie, hoewel identiek in aminozuursequentie aan het eiwit geproduceerd door bacteriën, gebonden aan ribonucleasen 100 keer sterker. Dit versterkt de halfwaardetijd van de interactie van maanden tot jaren - een eiwit-bindende kracht ongekend.

De onderzoekers de hypothese dat menselijke cellen of andere manier wijzigen van de remmer op een manier die strakker bindt. Hun studies is gebleken dat, inderdaad, de remmer door humane cellen hadden fosfaatgroepen aan toegevoegd. Deze “fosforylering” maakte de remmer binden veel sterker dan iemand eerder had vermoed.

De onderzoekers ontdekten ook dat fosforylering werd uitgevoerd door proteïnekinasen die deel uitmaken van een celsignaleringsroute genaamd ERK.. Dit traject, die bepaalt hoe cellen reageren op groeifactoren, is vaak overactief in kankercellen. De proteïnekinaseremmers trametinib en dabrafenib, gebruikt om melanoom te behandelen, kan het ERK-pad afsluiten.

“Dit was een toevallige kruising van twee verschillende strategieën, omdat we redeneerden dat we deze medicijnen konden gebruiken om de fosforylatie van ribonucleaseremmers tegen te gaan, dan zouden we de ribonucleasen krachtiger kunnen maken in het doden van kankercellen,”Raines zegt.

Het bestrijden van weerstand

Tests met menselijke melanoomcellen ondersteunden dit idee. De combinatie van een kinaseremmer plus een ribonuclease was veel dodelijker voor kankercellen, en de medicijnen waren effectief bij lagere concentraties. De kinaseremmer voorkwam dat de ribonucleaseremmer werd gefosforyleerd, waardoor het zwakker wordt en het ribonuclease meer vrijheid krijgt om zijn functie uit te voeren en RNA te vernietigen.

Als hetzelfde geldt voor menselijke patiënten, deze aanpak zou kunnen leiden tot minder bijwerkingen en een kleinere kans dat tumorcellen resistent worden tegen geneesmiddelen, zegt Raines. De onderzoekers hopen deze medicijncombinatie nu te testen op muizen, als een stap in de richting van het testen van de combinatie in klinische onderzoeken.

“We hopen dat we relaties kunnen verkennen met een aantal van de vele farmaceutische bedrijven die ERK pathway-remmers te ontwikkelen, om een ​​team vormen en onze ribonuclease drug in overleg met kinaseremmers,”Raines zegt.

De onderzoekers hebben ook gemanipuleerde muizen die niet ribonucleases produceren, die zij willen gebruiken om de biologische functie van deze enzymen verdere studie.

Bron: http://news.mit.edu, door Anne Trafton