Å male et mer fullstendig bilde av hvordan antibiotika virker

Maskinlæring avslører metabolske veier forstyrret av stoffene, tilby nye mål for å bekjempe motstand. De fleste antibiotika virker ved å forstyrre kritiske funksjoner som DNA-replikasjon eller konstruksjon av bakteriecelleveggen. derimot, disse mekanismene representerer bare en del av det fulle bildet av hvordan antibiotika virker.

I en ny studie av antibiotikahandling, MIT-forskere utviklet en ny maskinlæringstilnærming for å oppdage en ekstra mekanisme som hjelper noen antibiotika med å drepe bakterier. Denne sekundære mekanismen involverer aktivering av den bakterielle metabolismen av nukleotider som cellene trenger for å replikere deres DNA.

"Det stilles dramatiske energikrav til cellen som følge av russtresset. Disse energikravene krever en metabolsk respons, og noen av de metabolske biproduktene er giftige og bidrar til å drepe cellene,sier James Collins, Termeer-professoren i medisinsk ingeniørvitenskap og vitenskap ved MITs institutt for medisinsk teknikk og vitenskap (IMES) og Institutt for biologisk teknikk, og seniorforfatteren av studien. Collins er også fakultetsmedleder for Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health.

Utnyttelse av denne mekanismen kan hjelpe forskere til å oppdage nye medisiner som kan brukes sammen med antibiotika for å forbedre deres drepeevne, sier forskerne.

Jason Yang, en IMES-forsker, er hovedforfatter av avisen, som dukker opp i mai 9 "Vi er begeistret over denne demonstrasjonen av 3D-utskrift og av hvordan inntakbare teknologier kan hjelpe mennesker gjennom nye enheter som letter mobile helseapplikasjoner Celle. Andre forfattere inkluderer Sarah Wright, en nylig MIT MEng-mottaker; Meagan Hamblin, en tidligere forskningstekniker ved Broad Institute; Michael Alcantar, en MIT-student; Allison, en IMES postdoc; Douglas McCloskey og Lars Schrubbers fra Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability; Sangeeta Satish og Amir Nili, begge nyutdannede ved Boston University; Bernhard Palsson, en professor i bioingeniør ved University of California i San Diego; og Graham Walker, en MIT-professor i biologi.

"White-box" maskinlæring

Collins og Walker har studert mekanismene for antibiotikahandling i mange år, og deres arbeid har vist at antibiotikabehandling har en tendens til å skape mye cellulært stress som stiller store energikrav til bakterieceller. I den nye studien, Collins og Yang bestemte seg for å ta en maskinlæringstilnærming for å undersøke hvordan dette skjer og hva konsekvensene er.

Før de begynte med datamodellering, forskerne utførte hundrevis av eksperimenter i E. coli. De behandlet bakteriene med en av tre antibiotika - ampicillin, ciprofloksacin, eller gentamicin, og i hvert eksperiment, de la også til en av ca 200 forskjellige metabolitter, inkludert en rekke aminosyrer, karbohydrater, og nukleotider (byggesteinene til DNA). For hver kombinasjon av antibiotika og metabolitter, de målte effekten på celleoverlevelse.

"Vi brukte et mangfoldig sett med metabolske forstyrrelser slik at vi kunne se effekten av forstyrrende nukleotidmetabolisme, aminosyremetabolisme, og andre typer metabolske undernettverk,sier Yang. "Vi ønsket å fundamentalt forstå hvilke tidligere ubeskrevne metabolske veier som kan være viktige for oss for å forstå hvordan antibiotika dreper."

Mange andre forskere har brukt maskinlæringsmodeller for å analysere data fra biologiske eksperimenter, ved å trene en algoritme til å generere spådommer basert på eksperimentelle data. derimot, disse modellene er vanligvis "black-box".,betyr at de ikke avslører mekanismene som ligger til grunn for spådommene deres.

For å komme rundt det problemet, MIT-teamet tok en ny tilnærming som de kaller "white-box" maskinlæring. I stedet for å mate dataene deres direkte inn i en maskinlæringsalgoritme, de først kjørte den gjennom en genom-skala datamodell av E. coli metabolisme som hadde blitt preget av Palssons laboratorium. Dette tillot dem å generere en rekke "metabolske tilstander" beskrevet av dataene. Deretter, de matet disse tilstandene inn i en maskinlæringsalgoritme, som var i stand til å identifisere sammenhenger mellom de forskjellige tilstandene og resultatene av antibiotikabehandling.

Fordi forskerne allerede kjente til de eksperimentelle forholdene som produserte hver stat, de var i stand til å bestemme hvilke metabolske veier som var ansvarlige for høyere nivåer av celledød.

"Det vi demonstrerer her er at ved å la nettverkssimuleringene først tolke dataene og deretter la maskinlæringsalgoritmen bygge en prediktiv modell for våre antibiotikadødelighetsfenotyper, elementene som blir valgt av den prediktive modellen selv kartlegger direkte på stier som vi har vært i stand til å eksperimentelt validere, som er veldig spennende,sier Yang.

Markus Covert, en førsteamanuensis i bioingeniør ved Stanford University, sier at studien er et viktig skritt mot å vise at maskinlæring kan brukes til å avdekke de biologiske mekanismene som kobler innganger og utganger.

"Biologi, spesielt for medisinske bruksområder, handler om mekanisme,sier Covert, og den samme maskinen kan brukes til å produsere en lang rekke slike medikamenter. «Du vil finne noe som er dopingbart. For den typiske biologen, det har ikke vært meningsfylt å finne denne typen lenker uten å vite hvorfor inngangene og utgangene er koblet sammen."

Metabolsk stress

Denne modellen ga den nye oppdagelsen at nukleotidmetabolisme, spesielt metabolisme av puriner som adenin, spiller en nøkkelrolle i antibiotikas evne til å drepe bakterieceller. Antibiotisk behandling fører til cellulært stress, som får celler til å få lite purinnukleotider. Cellenes innsats for å øke produksjonen av disse nukleotidene, som er nødvendige for å kopiere DNA, øke cellenes totale metabolisme og fører til en opphopning av skadelige metabolske biprodukter som kan drepe cellene.

"Vi tror nå at det som skjer er det som svar på denne svært alvorlige purinnedbrytingen, celler slår på purinmetabolisme for å prøve å takle det, men purinmetabolismen i seg selv er veldig energisk dyr, og derfor forsterker dette den energiske ubalansen som cellene allerede står overfor,sier Yang.

Funnene tyder på at det kan være mulig å forsterke effekten av enkelte antibiotika ved å gi dem sammen med andre legemidler som stimulerer metabolsk aktivitet. "Hvis vi kan flytte cellene til en mer energisk stressende tilstand, og få cellen til å sette på mer metabolsk aktivitet, dette kan være en måte å potensere antibiotika på,sier Yang.

"White-box"-modelleringstilnærmingen brukt i denne studien kan også være nyttig for å studere hvordan ulike typer medikamenter påvirker sykdommer som kreft, diabetes, eller nevrodegenerative sykdommer, sier forskerne. De bruker nå en lignende tilnærming for å studere hvordan tuberkulose overlever antibiotikabehandling og blir medikamentresistent.

Kilde: http://news.mit.edu av Anne Trafton