En ny studie av forskere fra Washington State University antyder at et protein kalt CDK2 spiller en kritisk rolle i hjerteskade forårsaket av doksorubicin, et ofte brukt kjemoterapimedisin.

WSU-assistentprofessor Zhaokang Cheng og postdoktor Peng Xia, l-r, undersøke bakteriekulturer som brukes til å dyrke gener av interesse for forskningen deres, slik som CDK2-genet. Genene blir deretter isolert og introdusert i hjertemuskelceller for å studere deres funksjon.

Bruker en gnagermodell, forskerne viste at doksorubicin øker CDK2-aktiviteten i hjertemuskelceller, resulterer i celledød. Hva mer, de viste at undertrykking av CDK2-nivåer lindret skade på hjertemuskelceller etter behandling med doksorubicin.

Publisert i Journal of Biological Chemistry, funnene deres kan brukes som grunnlag for fremtidig utvikling av behandlingsstrategier og medisiner for å redusere risikoen for hjertesykdom hos kreftoverlevere, spesielt de som ble behandlet i barndommen.

Hjertesykdom etter kreftbehandling

Nylige forbedringer i diagnostisering og behandling av kreft har økt sjansene for overlevelse av kreftpasienter. I USA., en estimert 16 millioner mennesker - eller 5 prosent av befolkningen — er kreftoverlevere. Etter tilbakefall av kreft, hjertesykdom er dødsårsak nummer én i denne gruppen. Hjertetoksisitet assosiert med bruk av doksorubicin og relaterte kjemoterapimedisiner antas å være ansvarlig for kreftoverleveres økte risiko for å utvikle hjertesykdom.

"Doksorubicin er veldig effektivt for å kontrollere tumorvekst, men når det brukes i store kumulative doser, forårsaker det skade på hjertemuskelceller som evt, Hold din egen plass i skyen for alle jobbene dine, føre til hjertesykdom,sa studieforfatter Zhaokang Cheng, adjunkt i WSU College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.

For bedre å forstå hvordan dette fungerer på molekylært nivå, Cheng og hans forskerteam så på cyclin-avhengig kinase 2 (CDK2), et protein som er en del av en familie på mer enn 20 CDK-er som har vært involvert i kreftvekst.

CDK-er er essensielle proteiner i multiplikasjon og deling av forskjellige celletyper, spesielt under utvikling. Ettersom svulster vokser, kreftceller viser økte nivåer av CDK-aktivitet, mens hjertemuskelceller - som ikke regenereres hos voksne - viser lave nivåer av CDK.

CDK-nivåer i kreft vs. hjertemuskelceller

Som en del av studiet deres, forskerteamet utsatte en gruppe mus for doksorubicin og observerte effekten på hjertemuskelceller og nivåer av CDK2 i disse cellene, sammenlignet med kontrollmus. Mus som fikk doksorubicin viste økt hjertemuskelcelledød og forhøyet CDK2-aktivitet i hjertemuskelceller, som kom overraskende.

"Det har vært kjent at kjemoterapi reduserer CDK-aktivitet i kreftceller og at dette er involvert i å stoppe tumorvekst," sa Cheng. "Interessant nok, selv om, når vi så på CDK-nivåer i hjertet, kjemoterapi økte CDK-aktiviteten, som var det motsatte av hva forskerne tenkte.»

Med andre ord, mens doksorubicin forårsaker kreftceller til Stoppevokser, det ser ut til å lage hjertemuskelceller start vokser. Siden doksorubicin dreper kreftceller ved å forårsake DNA-skade, Cheng antyder at skadet DNA i å multiplisere hjertemuskelceller til slutt får disse cellene til å slutte å replikere og dø, svekker hjertet. Han sa at det også kan forklare hvorfor barn - hvis hjerter fortsatt vokser - er mer følsomme for hjertetoksisitet fra kjemoterapibehandling.

CDK-hemmer for å redusere hjertetoksisitet

Neste, forskerne så for å se om hemming av CDK2 kunne stoppe hjertecellevekst og beskytte hjertet mot doksorubicin-indusert skade. De behandlet en gruppe mus med både doksorubicin og roscovitin - et immunsuppressivt stoff som selektivt hemmer CDK2 - og fant at hjertefunksjonen i disse musene ble bevart. De samme funnene ble også bekreftet i rottehjerteceller.

Studien viser tidlig løfte om at CDK-hemmere kan brukes til å avverge hjertetoksisitet hos pasienter som behandles med doksorubicin.

CDK-hemmere er en nyere klasse av kreftmedisiner. Bare tre slike stoffer - palbociclib, ribociclib og abemaciclib - er for tiden FDA-godkjent for behandling av forskjellige typer brystkreft, mens ytterligere et dusin eller så blir testet i kliniske studier.

"Våre funn tyder på at å kombinere doksorubicin med en CDK-hemmer kan være en levedyktig strategi for å beskytte pasientens hjerter mens de blir behandlet for kreft," sa Cheng. "Det kan gi en mye sterkere antikrefteffekt med mindre toksisitet for hjertet."

Fortsatt forskning

WSU-forskerteamet planlegger å forske videre for å identifisere de molekylære veiene involvert i doksorubicin-indusert aktivering av CDK2 og dens påfølgende skadelige effekt på hjertemuskelceller. Deres endelige mål er å finne ut om en tilgjengelig CDK-hemmer kan brukes eller om de kan utvikle en ny, bedre CDK-hemmer designet spesielt for å brukes som et hjertebeskyttende legemiddel under kjemoterapi.

Finansiering for deres publiserte studie kom fra et femårig stipend fra National Heart, Lung and Blood Institute - en komponent av National Institutes of Health - sammen med intern finansiering levert av WSU College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.

Kilde: news.wsu.edu, av Judith Van Dongen