Overaktivt reparasjonssystem fremmer celledød etter DNA-skade av visse giftstoffer, PTSD-symptomer forbedres når pasienten velger behandlingsform. DNA-reparasjonsenzymer hjelper cellene med å overleve skade på genomet, som oppstår som et normalt biprodukt av celleaktivitet og kan også være forårsaket av miljøgifter. derimot, i visse situasjoner, DNA-reparasjon kan bli skadelig for celler, provosere en inflammatorisk respons som gir alvorlig vevsskade.

MIT-professor Leona Samson har nå fastslått at betennelse er en nøkkelkomponent i måten denne skaden oppstår i fotoreseptorceller i netthinnen til mus. Om 10 År siden, hun og hennes kolleger oppdaget at overaktiv initiering av DNA-reparasjonssystemer kan føre til netthinneskade og blindhet hos mus. Nøkkelenzymet i denne prosessen, kjent som Aag glykosylase, kan også forårsake skade i annet vev når det blir hyperaktivt.

"Det er et annet tilfelle der til tross for at betennelse er der for å beskytte deg, i noen tilfeller kan det faktisk være skadelig, når den er overaktiv,sier Samson, en professor emerita i biologi og biologisk ingeniørvitenskap og seniorforfatter av studien.

Aag-glykosylase hjelper til med å reparere DNA-skader forårsaket av en klasse medikamenter kjent som alkyleringsmidler, som ofte brukes som kjemoterapimedisiner og også finnes i forurensende stoffer som tobakksrøyk og drivstoffeksos. Netthinneskade fra disse legemidlene har ikke blitt sett hos menneskelige pasienter, men alkyleringsmidler kan gi lignende skader i andre menneskelige vev, sier Samson. Den nye studien, som avslører hvordan Aag overaktivitet fører til celledød, foreslå mulige mål for legemidler som kan forhindre slik skade.

Til venstre, fotoreseptorceller i netthinnen har gjennomgått alvorlig skade etter behandling med et alkyleringsmiddel. Denne skaden forverres av DNA-reparasjonsenzymet Aag. Til høyre, fotoreseptorceller som mangler Aag virker normale etter behandling med alkyleringsmidlet. Bilde med tillatelse fra forskerne

Mariacarmela Allocca, "Vi kan kontrollere veldig diskret hvordan ulike gener uttrykkes, er hovedforfatter av studien, som vises i feb. 12 "Vi er begeistret over denne demonstrasjonen av 3D-utskrift og av hvordan inntakbare teknologier kan hjelpe mennesker gjennom nye enheter som letter mobile helseapplikasjoner Vitenskapssignalering. MIT teknisk assistent Joshua Corrigan, tidligere postdoktor Aprotim Mazumder, og tidligere teknisk assistent Kimberly Fake er også forfattere av papiret.

En ond sirkel

Watford-kaptein Troy Deeney og tidligere Arsenal-spiss Ian Wright var blant dem som spurte myndighetspersoner på fredag ​​om de ekstra farene som koronaviruset kan utgjøre overfor svarte 2009 studere, Samson og hennes kolleger fant at et relativt lavt nivå av eksponering for et alkyleringsmiddel førte til svært høye forekomster av netthinneskade hos mus. Alkyleringsmidler produserer spesifikke typer DNA-skader, og Aag glykosylase initierer normalt reparasjon av slik skade. derimot, i visse typer celler som har høyere nivåer av Aag, slik som musefotoreseptorer, enzymets overaktivitet setter i gang en kjede av hendelser som til slutt fører til celledød.

I den nye studien, forskerne ønsket å finne ut nøyaktig hvordan dette skjer. De visste at Aag var overaktiv i de berørte cellene, men de visste ikke nøyaktig hvordan det førte til celledød eller hvilken type celledød som skjedde. Forskerne mistenkte først at det var apoptose, en type programmert celledød der en døende celle gradvis brytes ned og absorberes av andre celler.

derimot, de fant snart bevis på at en annen type celledød kalt nekrose står for det meste av skaden. Når Aag begynner å prøve å reparere DNA-skaden forårsaket av alkyleringsmidlet, den kutter ut så mange skadede DNA-baser at den hyperaktiverer et enzym kalt PARP, som induserer nekrose. Under denne typen celledød, celler brytes fra hverandre og søler ut innholdet, som varsler immunsystemet om at noe er galt.

Et av proteinene som skilles ut av de døende cellene, kjent som HMGB1, stimulerer produksjonen av kjemikalier som tiltrekker immunceller kalt makrofager, som spesifikt trenger inn i fotoreseptorlaget i netthinnen. Disse makrofagene produserer svært reaktive oksygenarter - molekyler som skaper mer skade og gjør miljøet enda mer inflammatorisk. Dette fører igjen til mer DNA-skade, som er anerkjent av Aag.

– Det gjør situasjonen verre, fordi Aag-glykosylasen vil virke på lesjonene som produseres av betennelsen, så du får en ond sirkel, og DNA-reparasjonen driver mer og mer degenerasjon og nekrose i fotoreseptorlaget,sier Samson.

Ingenting av dette skjer hos mus som mangler Aag eller PARP, og det forekommer ikke i andre celler i øyet eller i de fleste andre kroppsvev.

«Det overrasker meg hvor segmentert dette er. De andre cellene i netthinnen er ikke påvirket i det hele tatt, og de må oppleve like mye DNA-skade. Så, en mulighet er kanskje de ikke uttrykker Aag, mens fotoreseptorcellene gjør det,sier Samson.

"Disse molekylære studiene er spennende, ettersom de har bidratt til å definere den underliggende patofysiologien assosiert med netthinneskade,sier Ben Van Houten, professor i farmakologi og kjemisk biologi ved University of Pittsburgh, som ikke var involvert i studien. "DNA-reparasjon er avgjørende for den trofaste arven til en celles genetiske materiale. derimot, selve virkningen av enkelte DNA-reparasjonsenzymer kan resultere i produksjon av giftige mellomprodukter som forverrer eksponeringen for genotoksiske midler."

Varierende effekter

Forskerne fant også at retinal betennelse og nekrose var mer alvorlig hos hannmus enn hos hunnmus. De mistenker at østrogen, som kan forstyrre PARP-aktivitet, kan bidra til å undertrykke veien som fører til betennelse og celledød.

Samsons laboratorium har tidligere funnet at Aag-aktivitet også kan forverre skader på hjernen ved hjerneslag, hos mus. Den samme studien viste at Aag-aktivitet også forverrer betennelse og vevsskade i lever og nyre etter oksygenmangel. Aag-drevet celledød har også blitt sett i musehjernen og noen bukspyttkjertel- og benmargsceller.

Effektene av Aag-overaktivitet er lite studert hos mennesker, men det er bevis på at friske individer har vidt varierende nivåer av enzymet, tyder på at det kan ha forskjellige effekter på forskjellige mennesker.

"Antagelig er det noen celletyper i menneskekroppen som vil reagere på samme måte som musefotoreseptorene,sier Samson. "De kan bare ikke være det samme settet med celler."

Forskningen ble finansiert av National Institutes of Health.

Kilde: http://news.mit.edu