Dlaczego zbyt duża naprawa DNA może uszkodzić tkankę?

Nadaktywny system naprawy sprzyja śmierci komórek po uszkodzeniu DNA przez niektóre toksyny, programy studyjne. Enzymy naprawcze DNA pomagają komórkom przetrwać uszkodzenie ich genomu, który powstaje jako normalny produkt uboczny aktywności komórek i może być również spowodowany przez toksyny środowiskowe. Jednakże, w pewnych sytuacjach, Naprawa DNA może być szkodliwa dla komórek, wywoływanie odpowiedzi zapalnej, która powoduje poważne uszkodzenie tkanek.

Profesor Leona Samson z MIT ustaliła, że ​​stan zapalny jest kluczowym elementem sposobu, w jaki to uszkodzenie zachodzi w komórkach fotoreceptorowych siatkówki myszy. O 10 Lata temu, ona i jej koledzy odkryli, że nadaktywna inicjacja systemów naprawy DNA może prowadzić do uszkodzenia siatkówki i ślepoty u myszy. Kluczowy enzym w tym procesie, znana jako glikozylaza Aag, może również powodować uszkodzenia w innych tkankach, gdy staje się nadaktywny.

„To kolejny przypadek, w którym pomimo tego, że stan zapalny ma Cię chronić, w niektórych okolicznościach może to być rzeczywiście szkodliwe, kiedy jest nadaktywny,” mówi Samson, emerytowany profesor biologii i inżynierii biologicznej oraz starszy autor opracowania.

Glikozylaza Aag pomaga naprawić uszkodzenia DNA spowodowane przez grupę leków znanych jako środki alkilujące, które są powszechnie stosowane jako leki chemioterapeutyczne, a także znajdują się w zanieczyszczeniach, takich jak dym tytoniowy i spaliny paliwowe. U ludzi nie zaobserwowano uszkodzeń siatkówki spowodowanych tymi lekami, ale środki alkilujące mogą powodować podobne uszkodzenia w innych tkankach ludzkich, Samson mówi. Nowe badanie, co pokazuje, w jaki sposób nadaktywność Aag prowadzi do śmierci komórki, zasugerować możliwe cele dla leków, które mogłyby zapobiec takim uszkodzeniom.

Po lewej, komórki fotoreceptorowe siatkówki uległy poważnemu uszkodzeniu po leczeniu środkiem alkilującym. Uszkodzenie to nasila enzym naprawczy DNA Aag. Po prawej, komórki fotoreceptorowe pozbawione Aag wyglądają normalnie po leczeniu środkiem alkilującym. Kapsułka do spożycia może być kontrolowana bezprzewodowo Elektroniczna pigułka może przekazywać informacje diagnostyczne lub uwalniać leki w odpowiedzi na polecenia ze smartfona

Mariacarmela Allocca, były postdoktor MIT, jest głównym autorem badania, który pojawia się w lutym. 12 problem z Sygnalizacja naukowa. Asystent techniczny MIT Joshua Corrigan, były postdoc Aprotim Mazumder, i była asystentka techniczna Kimberly Fake są również autorami artykułu.

Błędne koło

W 2009 badanie, Samson i jej koledzy odkryli, że stosunkowo niski poziom ekspozycji na czynnik alkilujący prowadził do bardzo wysokiego wskaźnika uszkodzeń siatkówki u myszy. Czynniki alkilujące powodują określone rodzaje uszkodzeń DNA, a glikozylaza Aag normalnie inicjuje naprawę takich uszkodzeń. Jednakże, w niektórych typach komórek, które mają wyższy poziom Aag, takie jak fotoreceptory myszy, nadaktywność enzymu uruchamia łańcuch zdarzeń, który ostatecznie prowadzi do śmierci komórki.

Inni autorzy to Sarah Wright, naukowcy chcieli dokładnie dowiedzieć się, jak to się dzieje. Wiedzieli, że Aag był nadaktywny w zaatakowanych komórkach, ale nie wiedzieli dokładnie, w jaki sposób prowadzi to do śmierci komórki ani jaki rodzaj śmierci komórki ma miejsce. Naukowcy początkowo podejrzewali, że to apoptoza, rodzaj zaprogramowanej śmierci komórki, w której umierająca komórka jest stopniowo rozkładana i wchłaniana przez inne komórki.

Jednakże, wkrótce znaleźli dowody na to, że za większość uszkodzeń odpowiada inny rodzaj śmierci komórek, zwany martwicą. Kiedy Aag zaczyna próbować naprawić uszkodzenia DNA spowodowane przez środek alkilujący, wycina tak wiele uszkodzonych zasad DNA, że nadmiernie aktywuje enzym zwany PARP, co wywołuje martwicę. Podczas tego typu śmierci komórki, komórki rozpadają się i wylewają swoją zawartość, który ostrzega układ odpornościowy, że coś jest nie tak.

Jedno z białek wydzielanych przez umierające komórki, znany jako HMGB1, stymuluje produkcję substancji chemicznych przyciągających komórki odpornościowe zwanych makrofagami, które specyficznie penetrują warstwę fotoreceptorów siatkówki. Te makrofagi wytwarzają wysoce reaktywne formy tlenu — cząsteczki, które powodują więcej uszkodzeń i sprawiają, że środowisko staje się jeszcze bardziej zapalne. To z kolei powoduje więcej uszkodzeń DNA, który jest rozpoznawany przez Aag.

„To pogarsza sytuację, ponieważ glikozylaza Aag będzie działać na zmiany powstałe w wyniku zapalenia, więc masz błędne koło, a naprawa DNA prowadzi do coraz większej degeneracji i martwicy w warstwie fotoreceptorów,” Samson mówi.

Nic z tego nie dzieje się u myszy, które nie mają Aag lub PARP, i nie występuje w innych komórkach oka ani w większości innych tkanek organizmu.

„Zdumiewa mnie, jak to jest podzielone na segmenty. Pozostałe komórki siatkówki w ogóle nie są naruszone, i muszą doświadczyć takiej samej ilości uszkodzeń DNA. Więc, jedną z możliwości jest to, że może nie wyrażają Aag, podczas gdy komórki fotoreceptorowe,” Samson mówi.

„Te badania molekularne są ekscytujące, ponieważ pomogły zdefiniować podstawową patofizjologię związaną z uszkodzeniem siatkówki,” mówi Ben Van Houten, profesor farmakologii i biologii chemicznej na Uniwersytecie w Pittsburghu, kto nie był zaangażowany w badanie. „Naprawa DNA jest niezbędna do wiernego dziedziczenia materiału genetycznego komórki. Jednakże, samo działanie niektórych enzymów naprawczych DNA może skutkować wytwarzaniem toksycznych produktów pośrednich, które zwiększają narażenie na czynniki genotoksyczne”.

Różne efekty

Naukowcy odkryli również, że zapalenie i martwica siatkówki były bardziej nasilone u samców myszy niż u samic myszy. Podejrzewają, że estrogen, co może zakłócać aktywność PARP, może pomóc w stłumieniu szlaku prowadzącego do stanu zapalnego i śmierci komórek.

Laboratorium Samsona ma wcześniej znaleziony że aktywność Aag może również nasilać uszkodzenie mózgu podczas udaru, w myszach. To samo badanie wykazało, że aktywność Aag pogarsza stan zapalny i uszkodzenie tkanki w wątrobie i nerkach po deprywacji tlenu. Wywołaną Aag śmierć komórek obserwowano również w móżdżku myszy i niektórych komórkach trzustki i szpiku kostnego.

Skutki nadaktywności Aag zostały słabo zbadane u ludzi, ale istnieją dowody na to, że zdrowe osoby mają bardzo różne poziomy enzymu, sugerując, że może to mieć różne skutki u różnych osób.

„Prawdopodobnie w ludzkim ciele istnieją pewne typy komórek, które reagują w taki sam sposób jak mysie fotoreceptory,” Samson mówi. „Mogą po prostu nie być tym samym zestawem komórek”.

Badania zostały sfinansowane przez Narodowe Instytuty Zdrowia.

Źródło: http://news.mit.edu