Pintar um quadro mais completo de como antibióticos act

aprendizado de máquina revela vias metabólicas perturbado pelas drogas, oferecendo novos alvos para combater a resistência. A maioria dos antibióticos de trabalho, interferindo com as funções essenciais, tais como a replicação do ADN ou construção da parede celular bacteriana. Contudo, estes mecanismos representam apenas uma parte da imagem completa de como antibióticos act.

Em um novo estudo de acção antibiótica, pesquisadores do MIT desenvolveram uma nova abordagem de aprendizagem de máquina para descobrir um mecanismo adicional que ajuda a alguns antibióticos matam as bactérias. Este mecanismo secundário envolve ativar o metabolismo bacteriana de nucleótidos que as células necessitam de replicar o seu DNA.

“Há demanda de energia dramáticos colocados no celular como resultado do estresse de drogas. Estas demandas de energia exigem uma resposta metabólica, e alguns dos subprodutos metabólicos são tóxicos e ajudar a contribuir para matar as células,”Diz James Collins, o Professor Termeer de Engenharia de Medicina e Ciência no Instituto do MIT para Engenharia Médica e Ciência (IMES) e do Departamento de Engenharia Biológica, e autor sênior do estudo. Collins também é o co-lead faculdade da Jameel Clinic Abdul Latif para Machine Learning em Saúde.

Explorando esse mecanismo poderia ajudar os pesquisadores a descobrir novas drogas que poderiam ser usados ​​juntamente com antibióticos para aumentar a sua capacidade de matar, dizem os pesquisadores.

Jason Yang, um cientista de pesquisa IMES, é o autor principal do artigo, que aparece no Maio 9 emissão de Célula. Outros autores incluem Sarah Wright, um recipiente recente MIT Meng; Meagan Hamblin, um ex-técnico de pesquisa Instituto Broad; Miguel Alcantar, um estudante de graduação do MIT; Allison Lopatkin, um postdoc IMES; Douglas McCloskey e Lars Schrubbers do Centro Fundação Novo Nordisk para Biosustainability; Sangeeta Satish e Amir Nili, ambos os recém-licenciados da Universidade de Boston; Bernhard Palsson, professor de bioengenharia na Universidade da Califórnia em San Diego; e Graham Walker, um professor do MIT da biologia.

“White-box” máquina-learning

Collins e Walker estudaram os mecanismos de ação antibiótica por muitos anos, e seu trabalho mostrou que o tratamento com antibióticos tende a criar uma grande quantidade de estresse celular que faz enormes demandas de energia em células bacterianas. No novo estudo, Collins e Yang decidiu tomar uma abordagem de aprendizado de máquina para investigar como isso acontece e quais são as consequências.

Antes que eles começaram a sua modelagem por computador, os pesquisadores realizaram centenas de experiências em E. coli. Trataram as bactérias com uma de três antibióticos - ampicilina, ciprofloxacina, ou gentamicina, e em cada experiência, eles também adicionado um de cerca de 200 diferentes metabólitos, incluindo uma série de ácidos aminados, hidratos de carbono, e nucleótidos (os blocos de construção de DNA). Para cada combinação de antibióticos e metabolitos, eles mediram os efeitos sobre a sobrevivência celular.

“Nós usamos um conjunto diversificado de perturbações metabólicas, para que pudéssemos ver os efeitos do metabolismo de nucleotídeos perturbing, metabolismo de aminoácidos, e outros tipos de sub-redes metabólicas,"Quem diz. “Queríamos entender fundamentalmente que vias metabólicas previamente não descritas pode ser importante para nós entender como os antibióticos matam.”

Muitos outros pesquisadores usaram modelos de aprendizagem de máquina para analisar dados de experimentos biológicos, através da formação de um algoritmo para gerar previsões com base em dados experimentais. Contudo, estes modelos são normalmente “caixa-preta,”O que significa que eles não revelam os mecanismos que fundamentam as suas previsões.

Para contornar esse problema, a equipe do MIT tomou uma nova abordagem que eles chamam de “white-box” máquina-learning. Em vez de alimentar os seus dados diretamente em um algoritmo de aprendizado de máquina, que concorreu pela primeira vez através de um modelo de computador escala genoma de E. coli metabolismo que tinha sido caracterizada por laboratório de Palsson. Isto permitiu-las para gerar uma matriz de “estados metabólicos” descritos pelos dados. Então, eles se alimentavam esses estados em um algoritmo de aprendizado de máquina, que foi capaz de identificar as ligações entre os diferentes estados e os resultados do tratamento com antibiótico.

Porque os pesquisadores já conheciam as condições experimentais que produziram cada estado, eles foram capazes de determinar quais vias metabólicas foram responsáveis ​​por níveis mais elevados de morte celular.

“O que demonstramos aqui é que por ter as simulações de rede primeiro interpretar os dados e, em seguida, tendo o algoritmo de aprendizado de máquina construir um modelo preditivo para os nossos fenótipos letalidade antibióticos, os itens que são selecionados por esse modelo preditivo-se mapear diretamente sobre caminhos que temos sido capazes de validar experimentalmente, que é muito emocionante,"Quem diz.

Markus Covert, um professor associado de bioengenharia na Universidade de Stanford, diz que o estudo é um passo importante para mostrar que a aprendizagem de máquina pode ser usada para descobrir os mecanismos biológicos que ligam as entradas e saídas.

"Biologia, especialmente para aplicações médicas, é sobre mecanismo,”Diz Covert, que não estava envolvido na pesquisa. “Você quer encontrar algo que é druggable. Para o biólogo típico, não foi significativo para encontrar estes tipos de ligações sem saber por que as entradas e saídas estão ligadas.”

estresse metabólico

Este modelo produziu o novo descoberta de que o metabolismo nucleótido, especialmente o metabolismo das purinas, tais como adenina, desempenha um papel fundamental na capacidade dos antibióticos para matar as células bacterianas. O tratamento com antibióticos conduz ao stress celular, que faz com que as células a ser insuficiente na nucleótidos de purina. os esforços das células para aumentar a produção desses nucleotídeos, que são necessários para DNA cópia, aumentar o metabolismo geral das células e leva a um acúmulo de subprodutos metabólicos prejudiciais que podem matar as células.

“Agora acreditamos que está acontecendo é que, em resposta a este esgotamento purina muito grave, células ativar o metabolismo das purinas para tentar lidar com isso, mas o próprio metabolismo das purinas é muito energeticamente caro e por isso este amplifica o desequilíbrio energético que as células já estão enfrentando,"Quem diz.

As descobertas sugerem que pode ser possível para melhorar os efeitos de alguns antibióticos por entregá-los juntamente com outros medicamentos que estimulam a atividade metabólica. “Se nós podemos mover as células a um estado mais energicamente estressante, e induzir a célula para ligar mais atividade metabólica, esta pode ser uma forma de potenciar antibióticos,"Quem diz.

A abordagem de modelagem “white-box” utilizada neste estudo também poderia ser útil para estudar como diferentes tipos de drogas afetam doenças como o cancro, diabetes, ou doenças neurodegenerativas, dizem os pesquisadores. Eles estão agora a utilizar uma abordagem semelhante para estudar como tuberculose sobrevive tratamento antibiótico e torna-se resistente a drogas.

Fonte: http://news.mit.edu por Anne Trafton