Definição de Anticorpos – Isótopos, Estrutura, Funções, Aplicações médicas e muito mais

Questão

Os anticorpos são a espinha dorsal do sistema imunológico no corpo humano,Neste artigo, examinaremos em profundidade a definição de anticorpos,seus isótopos,aplicação médica de anticorpos e muito mais.

A anticorpo (A partir de), também conhecido como imunoglobulina (Ig),é um grande, Proteína em forma de Y produzida principalmente por células plasmáticas que é usada pelo sistema imunológico para neutralizar patógenos, como bactérias e vírus patogênicos.

O anticorpo reconhece uma molécula única do patógeno, chamado antígeno, através do fragmento de ligação ao antígeno (Fab) região variável como SARS-CoV-2, o vírus que causa o COVID-19. Eles combatem a infecção bloqueando partes do vírus necessárias para infectar uma célula ou marcando-as para destruição pelo sistema imunológico.

Os anticorpos são produzidos por células imunológicas conhecidas como células B. A incrível variedade de anticorpos que podemos produzir resultam da incrível variedade de células B que temos. Quando estamos infectados com um vírus, um pequeno conjunto de células B reconhece o vírus e, mais de duas semanas, com a ajuda de outras células imunológicas conhecidas como células T, eles aprendem a produzir anticorpos cada vez mais fortes contra o vírus. Essas células B amadurecem e se multiplicam em fábricas para produção de anticorpos, conhecidas como células plasmáticas.

Cada ponta do “Y” de um anticorpo contém um paratopo (análogo a uma fechadura) que é específico para um epítopo particular (análogo a uma chave) em um antígeno, permitindo que essas duas estruturas se unam com precisão.

Anticorpos em forma de Y

Usando este mecanismo de ligação, um anticorpo pode tag um micróbio ou uma célula infectada para ataque por outras partes do sistema imunológico, ou pode neutralizar seu alvo diretamente (por exemplo, inibindo uma parte de um micróbio essencial para sua invasão e sobrevivência).

Dependendo do antígeno, a ligação pode impedir o processo biológico que causa a doença ou pode ativar macrófagos para destruir a substância estranha.

A capacidade de um anticorpo de se comunicar com os outros componentes do sistema imunológico é mediada por meio de sua região Fc (localizado na base do “Y”), que contém um local de glicosilação conservado envolvido nessas interações. A produção de anticorpos é a principal função do sistema imunológico humoral.

Os anticorpos são glicoproteínas pertencentes à superfamília das imunoglobulinas. Eles constituem a maior parte da fração gama globulina das proteínas do sangue. Eles são normalmente feitos de unidades estruturais básicas - cada uma com duas grandes cadeias pesadas e duas pequenas cadeias leves.

Existem vários tipos diferentes de cadeias pesadas de anticorpos que definem os cinco tipos diferentes de fragmentos cristalizáveis (Fc) que podem estar ligados aos fragmentos de ligação ao antígeno.

Os cinco tipos diferentes de regiões Fc permitem que os anticorpos sejam agrupados em cinco isotipos. Cada região Fc de um isotipo de anticorpo particular é capaz de se ligar ao seu receptor Fc específico (FcR), exceto IgD, que é essencialmente o BCR, permitindo assim que o complexo antígeno-anticorpo medie diferentes papéis, dependendo de qual FcR ele se liga.

A capacidade de um anticorpo se ligar ao seu FcR correspondente é ainda modulada pela estrutura do glicano(s) presente em locais conservados em sua região Fc.

A capacidade dos anticorpos de se ligarem aos FcRs ajuda a direcionar a resposta imune apropriada para cada tipo diferente de objeto estranho que eles encontram., IgE é responsável por uma resposta alérgica que consiste em degranulação de mastócitos e liberação de histamina.

Paratopo Fab de IgE se liga ao antígeno alérgico, por exemplo, partículas de ácaros do pó doméstico, enquanto sua região Fc se liga ao receptor Fc ε. A interação alérgeno-IgE-FcRε medeia a transdução de sinal alérgico para induzir condições como asma.

Embora a estrutura geral de todos os anticorpos seja muito semelhante, uma pequena região na ponta da proteína é extremamente variável, permitindo milhões de anticorpos com estruturas de ponta ligeiramente diferentes, ou locais de ligação ao antígeno, existir. Esta região é conhecida como região hipervariável.

Cada uma dessas variantes pode se ligar a um antígeno diferente. Essa enorme diversidade de paratopos de anticorpos nos fragmentos de ligação ao antígeno permite que o sistema imunológico reconheça uma variedade igualmente ampla de antígenos.

A grande e diversa população de paratopo de anticorpo é gerada por eventos de recombinação aleatória de um conjunto de segmentos gênicos que codificam diferentes locais de ligação ao antígeno (ou paratopes), seguido por mutações aleatórias nesta área do gene do anticorpo, que criam mais diversidade.

Esse processo recombinacional que produz diversidade de paratopos de anticorpos clonais é chamado V(D)Recombinação J ou VJ. O paratopo de anticorpo é poligênico, composto por três genes, V, D, e J. Cada locus paratópico também é polimórfico, de modo que durante a produção de anticorpos, um alelo de V, um de D, e um dos J é escolhido.

Esses segmentos gênicos são então reunidos usando recombinação genética aleatória para produzir o paratopo. As regiões onde os genes são recombinados aleatoriamente juntos são a região hipervariável usada para reconhecer diferentes antígenos em uma base clonal.

Os genes de anticorpos também se reorganizam em um processo chamado de troca de classe, que muda um tipo de fragmento Fc de cadeia pesada para outro, criando um isotipo diferente do anticorpo que retém a região variável específica do antígeno. Isso permite que um único anticorpo seja usado por diferentes tipos de receptores Fc, expresso em diferentes partes do sistema imunológico.

Isótopos de anticorpos

A forma ligada à membrana de um anticorpo pode ser chamada de imunoglobulina de superfície (SIG) ou um imunoglobulina de membrana (mIg).

Faz parte do Receptor de células B (BCR), que permite que uma célula B detecte quando um antígeno específico está presente no corpo e aciona a ativação da célula B

.O BCR é composto por anticorpos IgD ou IgM ligados à superfície e heterodímeros Ig-α e Ig-β associados, que são capazes de transdução de sinal. Uma célula B humana típica terá 50,000 para 100,000 anticorpos ligados à sua superfície.

Após ligação ao antígeno, eles se agrupam em grandes manchas, que pode exceder 1 micrômetro de diâmetro, em balsas lipídicas que isolam os BCRs da maioria dos outros receptores de sinalização celular.

Esses adesivos podem melhorar a eficiência da resposta imune celular. Em humanos, a superfície celular está vazia ao redor dos receptores de células B por várias centenas de nanômetros,que isola ainda mais os BCRs das influências concorrentes.

Anticorpos ou imunoglobulinas vêm em uma variedade de formas. Com base nas diferenças nas seqüências de aminoácidos na região constante das cadeias pesadas, elas são posteriormente classificadas em cinco classes. Esses são:

  • IgG – contendo cadeia pesada gama
  • IgM - contendo mu cadeia pesada
  • IgA – contendo cadeia pesada alfa
  • IgD - contendo cadeia pesada delta
  • IgE - contendo a cadeia pesada epsilon

 

 

Cada um deles é nomeado com um “Ig” prefixo que significa imunoglobulina (um nome às vezes usado de forma intercambiável com anticorpo) e diferem em suas propriedades biológicas, locais funcionais e capacidade de lidar com diferentes antígenos, como representado na tabela.

Os diferentes sufixos dos isotipos de anticorpos indicam os diferentes tipos de cadeias pesadas que o anticorpo contém, com cada classe de cadeia pesada nomeada alfabeticamente: a (alfa), c (gama), d (delta), e (epsilon), e μ (mu). Isso dá origem a IgA, IgG, IgD, IgE, e IgM, respectivamente.

Estrutura

Os anticorpos são pesados (~ 150 kDa) proteínas plasmáticas globulares. O tamanho de uma molécula de anticorpo é de cerca de 10 nm. Eles têm cadeias de açúcar (glicanos) adicionado a resíduos de aminoácidos conservados.

Em outras palavras, anticorpos são glicoproteínas.Os glicanos anexados são extremamente importantes para a estrutura e a função do anticorpo. Entre outras coisas, os glicanos expressos podem modular a afinidade de um anticorpo por seu FcR correspondente(s).

estrutura de um anticorpo

A unidade funcional básica de cada anticorpo é uma imunoglobulina (Ig) monômero (contendo apenas uma unidade de Ig); anticorpos secretados também podem ser diméricos com duas unidades de Ig como com IgA, tetramérico com quatro unidades de Ig como o peixe teleósteo IgM, ou pentamérica com cinco unidades Ig, como IgM mamífero.

Vários domínios de imunoglobulina compõem as duas cadeias pesadas (vermelho e azul) e as duas cadeias leves (verde e amarelo) de um anticorpo. Os domínios da imunoglobulina são compostos entre 7 (para domínios constantes) e 9 (para domínios variáveis) fitas β.

As partes variáveis ​​de um anticorpo são suas regiões V, e a parte constante é sua região C.

Domínios de imunoglobulina

O monômero Ig é um “Y”-molécula em forma que consiste em quatro cadeias polipeptídicas; dois idênticos correntes pesadas e dois idênticos cadeias leves conectado por ligações dissulfeto.

Cada cadeia é composta de domínios estruturais chamados domínios de imunoglobulina. Esses domínios contêm cerca de 70-110 aminoácidos e são classificados em diferentes categorias (por exemplo, variável ou IgV, e constante ou IgC) de acordo com seu tamanho e função.

Eles têm uma dobra de imunoglobulina característica na qual duas folhas beta criam um “sanduíche” forma, mantidos juntos por interações entre cisteínas conservadas e outros aminoácidos carregados.

Corrente pesada

Existem cinco tipos de cadeia pesada de Ig de mamíferos denotados pelas letras gregas: a, d, e, c, e μ. O tipo de cadeia pesada presente define o classe de anticorpo; essas cadeias são encontradas na IgA, IgD, IgE, IgG, e anticorpos IgM, respectivamente.

Cadeias pesadas distintas diferem em tamanho e composição; α e γ contêm aproximadamente 450 aminoácidos, enquanto μ e ε têm aproximadamente 550 aminoácidos.

Cada cadeia pesada tem duas regiões, a região constante e a região variável. A região constante é idêntica em todos os anticorpos do mesmo isótipo, mas difere em anticorpos de diferentes isotipos.

Correntes pesadas γ, α e δ têm uma região constante composta por três tandem (em uma linha) Domínios Ig, e uma região de dobradiça para maior flexibilidade;cadeias pesadas μ e ε têm uma região constante composta por quatro domínios de imunoglobulina.

A região variável da cadeia pesada difere nos anticorpos produzidos por diferentes células B, mas é o mesmo para todos os anticorpos produzidos por uma única célula B ou clone de célula B. A região variável de cada cadeia pesada é aproximadamente 110 aminoácidos de comprimento e é composto por um único domínio Ig.

Cadeia leve

Em mamíferos, existem dois tipos de cadeia leve de imunoglobulina, que são chamados de lambda (λ) e kappa (Mr.).Uma cadeia leve possui dois domínios sucessivos: um domínio constante e um domínio variável.

O comprimento aproximado de uma cadeia leve é 211 para 217 Cada anticorpo contém duas cadeias leves que são sempre idênticas; apenas um tipo de cadeia leve, κ ou λ, está presente por anticorpo em mamíferos. Outros tipos de cadeias leves, como o iota (j) cadeia, são encontrados em outros vertebrados como tubarões (Chondrichthyes) e peixes ósseos (Teleostei).

CDRs, Fv, Regiões Fab e Fc

Diferentes partes de um anticorpo têm funções diferentes. Especificamente, a “braços” (que geralmente são idênticos) contêm sites que podem se ligar a moléculas específicas, permitindo o reconhecimento de antígenos específicos.

Esta região do anticorpo é chamada de Fab (fragmento, ligação ao antígeno) região. É composto por um domínio constante e um variável de cada cadeia pesada e leve do anticorpo.

O paratopo na extremidade do terminal amino do monômero de anticorpo é formado pelos domínios variáveis ​​das cadeias pesadas e leves. O domínio variável também é conhecido como FV região e é a região mais importante para a ligação a antígenos.

Para ser específico, loops variáveis ​​de filamentos β, três cada um na luz (Veu) e pesado (VH) cadeias são responsáveis ​​pela ligação ao antígeno.

Esses loops são chamados de regiões determinantes da complementaridade (CDRs). As estruturas dessas CDRs foram agrupadas e classificadas por Chothia et al. E mais recentemente por North et al e Nikoloudis et al..

No quadro da teoria da rede imune, CDRs também são chamados de idiotipos. De acordo com a teoria da rede imune, o sistema imunológico adaptativo é regulado por interações entre idiotipos.

A base do Y desempenha um papel na modulação da atividade das células imunes. Esta região é chamada de Fc (Fragmento, cristalizável) região, e é composto por duas cadeias pesadas que contribuem com dois ou três domínios constantes, dependendo da classe do anticorpo.

portanto, a região Fc garante que cada anticorpo gere uma resposta imune apropriada para um determinado antígeno, por ligação a uma classe específica de receptores Fc, e outras moléculas imunes, como proteínas do complemento.

Ao fazer isso, medeia diferentes efeitos fisiológicos, incluindo o reconhecimento de partículas opsonizadas (ligação a FcγR), lise de células (obrigatório para complementar), e degranulação de mastócitos, basófilos, e eosinófilos (ligação a FcεR).

Em suma, a região Fab do anticorpo determina a especificidade do antígeno, enquanto a região Fc do anticorpo determina o efeito de classe do anticorpo.

Como apenas os domínios constantes das cadeias pesadas compõem a região Fc de um anticorpo, as classes de cadeia pesada em anticorpos determinam seus efeitos de classe. As possíveis classes de cadeias pesadas em anticorpos incluem alfa, gama, delta, epsilon, e mu, e eles definem os isotipos IgA do anticorpo, G, D, E, e M, respectivamente.

Isso implica que diferentes isotipos de anticorpos têm efeitos de classe diferentes devido às diferentes regiões Fc que se ligam e ativam diferentes tipos de receptores.

Possíveis efeitos de classe de anticorpos incluem: Opsonização, aglutinação, hemólise, ativação do complemento, degranulação de mastócitos, e neutralização (embora esse efeito de classe possa ser mediado pela região Fab, e não pela região Fc).

Implica também que os efeitos mediados por Fab são direcionados a micróbios ou toxinas, enquanto os efeitos mediados por Fc são direcionados para células efetoras ou moléculas efetoras.

Funções

As principais categorias de ação de anticorpos incluem os seguintes:

  • Neutralização, em que anticorpos neutralizantes bloqueiam partes da superfície de uma célula bacteriana ou vírion para tornar seu ataque ineficaz
  • Aglutinação, em que anticorpos “cola junto” células estranhas em aglomerados que são alvos atraentes para fagocitose
  • Precipitação, em que anticorpos “cola junto” antígenos solúveis em soro, forçando-os a precipitar fora da solução em aglomerados que são alvos atraentes para fagocitose
  • Ativação de complemento (fixação), em que os anticorpos que estão presos a uma célula estranha estimulam o complemento a atacá-la com um complexo de ataque à membrana, o que leva ao seguinte:
  • Lise da célula estranha
  • Incentivo da inflamação atraindo células inflamatórias quimiotaticamente

As células B ativadas se diferenciam em células produtoras de anticorpos chamadas células plasmáticas que secretam anticorpos solúveis ou células de memória que sobrevivem no corpo por anos depois, a fim de permitir que o sistema imunológico se lembre de um antígeno e responda mais rapidamente em exposições futuras.

Nas fases pré-natal e neonatal da vida, a presença de anticorpos é fornecida pela imunização passiva da mãe. A produção precoce de anticorpos endógenos varia para diferentes tipos de anticorpos, e geralmente aparecem nos primeiros anos de vida.

Como os anticorpos existem livremente na corrente sanguínea, dizem que fazem parte do sistema imunológico humoral. Os anticorpos circulantes são produzidos por células B clonais que respondem especificamente a apenas um antígeno (um exemplo é um fragmento de proteína de capsídeo de vírus).

Os anticorpos contribuem para a imunidade de três maneiras: Eles impedem que os patógenos entrem ou danifiquem as células ao se ligarem a elas; eles estimulam a remoção de patógenos por macrófagos e outras células revestindo o patógeno; e eles desencadeiam a destruição de patógenos, estimulando outras respostas imunológicas, como a via do complemento.

Os anticorpos também desencadearão a degranulação de amina vasoativa para contribuir para a imunidade contra certos tipos de antígenos (helmintos, alérgenos).

Ativação do complemento

Anticorpos que se ligam a antígenos de superfície (por exemplo, em bactérias) irá atrair o primeiro componente da cascata do complemento com sua região Fc e iniciar a ativação do “clássico” sistema de complemento.

Isso resulta na morte de bactérias de duas maneiras., a ligação das moléculas de anticorpo e complemento marca o micróbio para ingestão por fagócitos em um processo denominado opsonização; esses fagócitos são atraídos por certas moléculas de complemento geradas na cascata de complemento.

Segundo, alguns componentes do sistema complemento formam um complexo de ataque à membrana para ajudar os anticorpos a matar a bactéria diretamente (bacteriolise).

Ativação de células efetoras

Para combater patógenos que replicam células externas, anticorpos se ligam a patógenos para ligá-los, fazendo-os aglutinar.

Como um anticorpo possui pelo menos dois paratopos, pode ligar mais de um antígeno ligando epítopos idênticos transportados nas superfícies desses antígenos.

Ao revestir o patógeno, anticorpos estimulam funções efetoras contra o patógeno nas células que reconhecem sua região Fc.

As células que reconhecem patógenos revestidos têm receptores Fc, qual, como o nome sugere, interagir com a região Fc de IgA, IgG, e anticorpos IgE.

O envolvimento de um anticorpo específico com o receptor Fc em uma célula específica desencadeia uma função efetora dessa célula; os fagócitos fagocitarão, mastócitos e neutrófilos irão desgranular, células assassinas naturais irão liberar citocinas e moléculas citotóxicas; que acabará por resultar na destruição do micróbio invasor.

A ativação de células assassinas naturais por anticorpos inicia um mecanismo citotóxico conhecido como citotoxicidade mediada por células dependente de anticorpos (ADCC) - este processo pode explicar a eficácia dos anticorpos monoclonais usados ​​em terapias biológicas contra o câncer.

Os receptores Fc são específicos para isotipo, o que dá maior flexibilidade ao sistema imunológico, invocando apenas os mecanismos imunológicos apropriados para patógenos distintos.

Anticorpos naturais

Humanos e primatas superiores também produzem “anticorpos naturais” que estão presentes no soro antes da infecção viral. Anticorpos naturais foram definidos como anticorpos produzidos sem nenhuma infecção anterior, vacinação, exposição a outro antígeno estranho ou imunização passiva.

Esses anticorpos podem ativar a via clássica do complemento, levando à lise das partículas virais envolvidas muito antes da ativação da resposta imune adaptativa..

Muitos anticorpos naturais são direcionados contra o dissacarídeo galactose α(1,3)-galactose (α-Gal), que é encontrado como um açúcar terminal em proteínas de superfície celular glicosiladas, e gerado em resposta à produção desse açúcar por bactérias contidas no intestino humano.

A rejeição de órgãos xenotransplantados é considerada, em parte, o resultado de anticorpos naturais circulando no soro do receptor que se ligam a antígenos α-Gal expressos no tecido do doador

Diversidade de imunoglobulinas

Praticamente todos os micróbios podem desencadear uma resposta de anticorpos. O reconhecimento e erradicação bem-sucedidos de muitos tipos diferentes de micróbios requer diversidade entre os anticorpos; sua composição de aminoácidos varia, permitindo que eles interajam com muitos antígenos diferentes.

Estima-se que os humanos geram cerca de 10 bilhões de anticorpos diferentes, cada um capaz de ligar um epítopo distinto de um antígeno.

Embora um enorme repertório de anticorpos diferentes seja gerado em um único indivíduo, o número de genes disponíveis para fazer essas proteínas é limitado pelo tamanho do genoma humano.

Vários mecanismos genéticos complexos evoluíram que permitem que as células B dos vertebrados gerem um conjunto diverso de anticorpos a partir de um número relativamente pequeno de genes de anticorpos.

Variabilidade do domínio

A região cromossômica que codifica um anticorpo é grande e contém vários locais genéticos distintos para cada domínio do anticorpo - a região cromossômica contendo genes da cadeia pesada (IGH @) é encontrado no cromossomo 14, e os loci contendo genes das cadeias leves lambda e kappa (IGL @ e IGK @) são encontrados em cromossomos 22 e 2 em humanos.

Um desses domínios é chamado de domínio variável, que está presente em cada cadeia pesada e leve de cada anticorpo, mas podem diferir em diferentes anticorpos gerados a partir de células B distintas.

Diferenças, entre os domínios variáveis, estão localizados em três voltas conhecidas como regiões hipervariáveis (HV-1, HV-2 e HV-3) ou regiões determinantes de complementaridade (CDR1, CDR2 e CDR3). CDRs são suportados nos domínios variáveis ​​por regiões de estrutura conservadas.

O local da cadeia pesada contém cerca de 65 genes de domínio variável diferentes que diferem em suas CDRs. A combinação desses genes com uma matriz de genes para outros domínios do anticorpo gera uma grande cavalaria de anticorpos com um alto grau de variabilidade.

Essa combinação é chamada V(D)Recombinação J discutida abaixo.

V(D)Recombinação J

Recombinação somática de imunoglobulinas, também conhecido como V(D)Recombinação J, envolve a geração de uma região variável única de imunoglobulina.

A região variável de cada cadeia pesada ou leve de imunoglobulina é codificada em várias partes - conhecidas como segmentos genéticos (subgenes). Esses segmentos são chamados de variáveis (V), diversidade (D) e juntando-se (J) segmentos.

V, Os segmentos D e J são encontrados nas cadeias pesadas de Ig, mas apenas os segmentos V e J são encontrados nas cadeias leves de Ig. Várias cópias do V, Existem segmentos genéticos D e J, e são arranjados em conjunto nos genomas de mamíferos. Na medula óssea, cada célula B em desenvolvimento reunirá uma região variável de imunoglobulina selecionando e combinando aleatoriamente um V, um segmento gênico D e um J (ou um segmento V e um J na cadeia leve).

Como existem várias cópias de cada tipo de segmento gênico, e diferentes combinações de segmentos gênicos podem ser usadas para gerar cada região variável de imunoglobulina, esse processo gera um grande número de anticorpos, cada um com diferentes paratopos, e, portanto, especificidades diferentes de antígeno.

O rearranjo de vários subgêneros (i.e. Família V2) para imunoglobulina da cadeia leve lambda é acoplado à ativação do microRNA miR-650, que influencia ainda mais a biologia das células B.

As proteínas RAG desempenham um papel importante com o V(D)J recombinação no corte de DNA em uma região específica. Sem a presença dessas proteínas, V(D)A recombinação J não ocorreria.

Depois que uma célula B produz um gene de imunoglobulina funcional durante V(D)Recombinação J, não pode expressar nenhuma outra região variável (um processo conhecido como exclusão alélica) portanto, cada célula B pode produzir anticorpos contendo apenas um tipo de cadeia variável.

Hipermutação somática e maturação por afinidade

Após a ativação com antígeno, As células B começam a proliferar rapidamente. Nessas células em rápida divisão, os genes que codificam os domínios variáveis ​​das cadeias pesadas e leves sofrem uma alta taxa de mutação pontual, por um processo chamado hipermutação somática (SHM).

SHM resulta em aproximadamente uma mudança de nucleotídeo por gene variável, por divisão celular. Como conseqüência, qualquer célula filha B irá adquirir pequenas diferenças de aminoácidos nos domínios variáveis ​​de suas cadeias de anticorpos.

Isso serve para aumentar a diversidade do pool de anticorpos e impacta a afinidade de ligação ao antígeno do anticorpo.

Algumas mutações pontuais resultarão na produção de anticorpos com uma interação mais fraca (baixa afinidade) com seu antígeno que o anticorpo original, e algumas mutações irão gerar anticorpos com uma interação mais forte (alta afinidade).

As células B que expressam anticorpos de alta afinidade em sua superfície receberão um forte sinal de sobrevivência durante as interações com outras células, enquanto aqueles com anticorpos de baixa afinidade não, e vai morrer por apoptose.

portanto, As células B que expressam anticorpos com maior afinidade pelo antígeno irão superar aquelas com afinidades mais fracas por função e sobrevivência, permitindo que a afinidade média dos anticorpos aumente ao longo do tempo.

O processo de geração de anticorpos com afinidades de ligação aumentadas é denominado maturação por afinidade. A maturação por afinidade ocorre em células B maduras após V(D)Recombinação J, e depende da ajuda de células T auxiliares.

Mudança de classe

A troca de isotipo ou classe é um processo biológico que ocorre após a ativação da célula B, que permite que a célula produza diferentes classes de anticorpos (IgA, IgE, ou IgG).

As diferentes classes de anticorpos, e, portanto, funções efetoras, são definidos pela constante (C) regiões da cadeia pesada de imunoglobulina.

Inicialmente, células B ingênuas expressam apenas IgM e IgD da superfície celular com regiões idênticas de ligação ao antígeno. Cada isótipo é adaptado para uma função distinta; assim sendo, após ativação, um anticorpo com uma IgG, IgA, ou função efetiva de IgE pode ser necessária para eliminar efetivamente um antígeno.

A troca de classe permite que diferentes células filhas da mesma célula B ativada produzam anticorpos de diferentes isotipos.

Somente a região constante da cadeia pesada do anticorpo muda durante a troca de classe; as regiões variáveis, e, portanto, especificidade antigênica, permanece inalterado.

Assim, a progênie de uma única célula B pode produzir anticorpos, todos específicos para o mesmo antígeno, mas com a capacidade de produzir a função efetora apropriada para cada desafio antigênico.

A troca de classe é acionada por citocinas; o isótipo gerado depende de quais citocinas estão presentes no ambiente das células B.

A troca de classe ocorre no locus do gene da cadeia pesada por um mecanismo chamado recombinação de troca de classe (CSR). Este mecanismo se baseia em motivos de nucleotídeos conservados, chamado interruptor (S) regiões, encontrado no DNA a montante de cada gene da região constante (exceto na cadeia δ).

A fita de DNA é quebrada pela atividade de uma série de enzimas em duas regiões S selecionadas.

O exon do domínio variável é reunido através de um processo denominado junção de extremidade não homóloga (NHEJ) para a região constante desejada (c, α ou ε). Esse processo resulta em um gene de imunoglobulina que codifica um anticorpo de um isótipo diferente.

Designações de especificidade

Um anticorpo pode ser chamado monoespecífico se tiver especificidade para o mesmo antígeno ou epítopo,ou biespecífico se tiverem afinidade por dois antígenos diferentes ou por dois epítopos diferentes no mesmo antígeno.

Um grupo de anticorpos pode ser chamado polivalente (ou inespecífico) se tiverem afinidade por vários antígenos ou microorganismos.A imunoglobulina intravenosa, se não indicado de outra forma, consiste em uma variedade de diferentes IgG (IgG policlonal). Em contraste, anticorpos monoclonais são anticorpos idênticos produzidos por uma única célula B.

Anticorpos assimétricos

Anticorpos heterodiméricos, que também são assimétricos e anticorpos, permitem maior flexibilidade e novos formatos para anexar uma variedade de medicamentos aos braços de anticorpos.

Um dos formatos gerais para um anticorpo heterodimérico é o “puxadores-em-orifícios” formato. Este formato é específico para a parte da cadeia pesada da região constante em anticorpos.

o “maçanetas” parte é projetada substituindo um pequeno aminoácido por um maior. Ele se encaixa no “orifício”, que é projetado substituindo um aminoácido grande por um menor.

O que conecta o “maçanetas” ao “buracos” são as ligações dissulfeto entre cada cadeia. o “puxadores-em-orifícios” forma facilita a citotoxicidade mediada por células dependentes de anticorpos.

Fragmentos variáveis ​​de cadeia única (scFv) estão conectados ao domínio variável da cadeia pesada e leve através de um peptídeo ligante curto. O ligante é rico em glicina, o que lhe dá mais flexibilidade, e serina / treonina, o que lhe confere especificidade.

Dois fragmentos scFv diferentes podem ser conectados juntos, através de uma região de dobradiça, ao domínio constante da cadeia pesada ou ao domínio constante da cadeia leve.Isso dá à biespecificidade do anticorpo, permitindo as especificidades de ligação de dois antígenos diferentes.

o “puxadores-em-orifícios” formato aprimora a formação de heterodímero, mas não suprime a formação de homodímero.

Para melhorar ainda mais a função dos anticorpos heterodiméricos, muitos cientistas estão olhando para construções artificiais.

Anticorpos artificiais são motivos proteicos amplamente diversificados que usam a estratégia funcional da molécula de anticorpo, mas não são limitados pelas restrições estruturais do loop e da estrutura do anticorpo natural.

Ser capaz de controlar o design combinacional da sequência e do espaço tridimensional poderia transcender o design natural e permitir a fixação de diferentes combinações de medicamentos nos braços.

Anticorpos heterodiméricos têm uma gama maior de formas que eles podem tomar e os medicamentos que estão ligados aos braços não precisam ser os mesmos em cada braço, permitindo que diferentes combinações de drogas sejam usadas no tratamento do câncer.

Os produtos farmacêuticos são capazes de produzir biespecíficos altamente funcionais, e até multiespecífico, anticorpos. O grau em que eles podem funcionar é impressionante, uma vez que essa mudança de forma da forma natural deve levar à diminuição da funcionalidade.

Aplicações médicas

Diagnóstico da doença

A detecção de anticorpos específicos é uma forma muito comum de diagnóstico médico, e aplicações como sorologia dependem desses métodos.

Por exemplo, em ensaios bioquímicos para diagnóstico de doenças,um título de anticorpos dirigidos contra o vírus Epstein-Barr ou a doença de Lyme é estimado a partir do sangue.

Se esses anticorpos não estiverem presentes, ou a pessoa não está infectada ou a infecção ocorreu em um muito Há muito tempo, e as células B que geram esses anticorpos específicos se deterioraram naturalmente.

diagnóstico médico de anticorpos

Na imunologia clínica, os níveis de classes individuais de imunoglobulinas são medidos por nefelometria (ou turbidimetria) para caracterizar o perfil de anticorpos do paciente. As elevações em diferentes classes de imunoglobulinas às vezes são úteis na determinação da causa de lesão hepática em pacientes para os quais o diagnóstico não é claro.[1] Por exemplo, IgA elevada indica cirrose alcoólica, IgM elevada indica hepatite viral e cirrose biliar primária, enquanto a IgG está elevada na hepatite viral, hepatite autoimune e cirrose.

As doenças autoimunes podem muitas vezes ser rastreadas para anticorpos que ligam os próprios epítopos do corpo; muitos podem ser detectados por meio de exames de sangue. Os anticorpos dirigidos contra os antígenos de superfície dos glóbulos vermelhos na anemia hemolítica imunomediada são detectados com o teste de Coombs. O teste de Coombs também é usado para a triagem de anticorpos na preparação de transfusão de sangue e também para a triagem de anticorpos em mulheres pré-natais.

Praticamente, vários métodos imunodiagnósticos baseados na detecção de anticorpos antígenos complexos são usados ​​para diagnosticar doenças infecciosas, por exemplo ELISA, imunofluorescência, Westernblot, imunodifusão, imunoeletroforese, e imunoensaio magnético.

Anticorpos criados contra a gonadotrofina coriônica humana são usados ​​em testes de gravidez sem receita.

Nova química de dioxaborolano permite fluoreto radioativo (18F) marcação de anticorpos, que permite a tomografia por emissão de pósitrons (ANIMAL) imagem de câncer.

Terapia da doença

A terapia com anticorpo monoclonal direcionado é empregada para tratar doenças como a artrite reumatóide,esclerose múltipla,psoríase,e muitas formas de câncer, incluindo linfoma não-Hodgkin,câncer colorretal, câncer de cabeça e pescoço e câncer de mama.

Algumas deficiências imunológicas, tais como agamaglobulinemia ligada ao X e hipogamaglobulinemia, resultam na falta parcial ou total de anticorpos. Essas doenças são frequentemente tratadas pela indução de uma forma de imunidade de curto prazo chamada imunidade passiva. A imunidade passiva é alcançada através da transferência de anticorpos prontos na forma de soro humano ou animal, imunoglobulina combinada ou anticorpos monoclonais, no indivíduo afetado.

Terapia pré-natal

Fator Rh, também conhecido como antígeno Rh D, é um antígeno encontrado nas células vermelhas do sangue; indivíduos Rh-positivos (Rh +) tem esse antígeno em seus glóbulos vermelhos e indivíduos que são Rh-negativos (Rh–) não.

Durante o parto normal, trauma de parto ou complicações durante a gravidez, sangue de um feto pode entrar no sistema da mãe.

No caso de mãe e filho incompatíveis com Rh, conseqüente mistura sanguínea pode sensibilizar um Rh- mãe para o antígeno Rh nas células sanguíneas da criança Rh +, colocando o resto da gravidez, e qualquer gravidez subsequente, em risco de doença hemolítica do recém-nascido.

Rho(D) os anticorpos da imunoglobulina são específicos para o antígeno RhD humano. Os anticorpos anti-RhD são administrados como parte de um regime de tratamento pré-natal para prevenir a sensibilização que pode ocorrer quando uma mãe Rh-negativa tem um feto Rh-positivo.

O tratamento de uma mãe com anticorpos anti-RhD antes e imediatamente após o trauma e o parto destrói o antígeno Rh no sistema da mãe do feto.

É importante notar que isso ocorre antes que o antígeno possa estimular as células B maternas a “lembrar” Antígeno Rh, gerando células B de memória.

Assim sendo, seu sistema imunológico humoral não produz anticorpos anti-Rh, e não atacará os antígenos Rh dos bebês atuais ou subsequentes.

Rho(D) O tratamento com imunoglobulina evita a sensibilização que pode levar à doença Rh, mas não impede ou trata a própria doença subjacente.

Crédito:

https://en.wikipedia.org/wiki/Antibody#Forms

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Efraim Iyodo 3 anos 0 respostas 7518 visualizações 0

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