Por que muito reparo de DNA pode ferir o tecido

Sistema de reparo hiperativo promove a morte celular após dano ao DNA por certas toxinas, mostra o estudo. Enzimas de reparo de DNA ajudam as células a sobreviver a danos em seus genomas, que surge como um subproduto normal da atividade celular e também pode ser causado por toxinas ambientais. Contudo, em certas situações, O reparo do DNA pode se tornar prejudicial às células, provocando uma resposta inflamatória que produz dano tecidual grave.

A professora do MIT Leona Samson determinou agora que a inflamação é um componente-chave da maneira como esse dano ocorre nas células fotorreceptoras nas retinas de camundongos. Sobre 10 anos atrás, ela e seus colegas descobriram que a iniciação hiperativa de sistemas de reparo de DNA pode levar a danos na retina e cegueira em camundongos. A enzima chave neste processo, conhecido como Aag glicosilase, também pode causar danos em outros tecidos quando se torna hiperativo.

“É outro caso em que, apesar do fato de a inflamação estar lá para protegê-lo, em algumas circunstâncias, pode realmente ser prejudicial, quando é hiperativo,” diz Sansão, professor emérita de biologia e engenharia biológica e autor sênior do estudo.

Aag glicosilase ajuda a reparar danos no DNA causados ​​por uma classe de medicamentos conhecidos como agentes alquilantes, que são comumente usados ​​como drogas quimioterápicas e também são encontrados em poluentes como fumaça de tabaco e exaustão de combustível. Danos na retina desses medicamentos não foram observados em pacientes humanos, mas os agentes alquilantes podem produzir danos semelhantes em outros tecidos humanos, Sansão diz. O novo estudo, que revela como a hiperatividade de Aag leva à morte celular, sugerir possíveis alvos para drogas que poderiam prevenir tais danos.

À esquerda, células fotorreceptoras da retina sofreram danos graves após o tratamento com um agente alquilante. Esse dano é exacerbado pela enzima de reparo do DNA Aag. À direita, células fotorreceptoras sem Aag parecem normais após o tratamento com o agente alquilante. Imagem cortesia dos pesquisadores

Mariacarmela Allocca, um estudante de pós-graduação do MIT e um dos principais autores do estudo, é o principal autor do estudo, que aparece na fevereiro. 12 emissão de Sinalização Científica. Assistente técnico do MIT Joshua Corrigan, ex-pós-doc Aprotim Mazumder, e ex-assistente técnica Kimberly Fake também são autores do artigo.

Um ciclo vicioso

Em um 2009 estude, Samson e seus colegas descobriram que um nível relativamente baixo de exposição a um agente alquilante levou a taxas muito altas de danos na retina em camundongos.. Os agentes alquilantes produzem tipos específicos de danos no DNA, e Aag glicosilase normalmente inicia o reparo de tais danos. Contudo, em certos tipos de células que têm níveis mais elevados de Aag, como fotorreceptores de camundongos, a hiperatividade da enzima desencadeia uma cadeia de eventos que eventualmente leva à morte celular.

No novo estudo, os pesquisadores queriam descobrir exatamente como isso acontece. Eles sabiam que Aag era hiperativo nas células afetadas, mas eles não sabiam exatamente como isso estava levando à morte celular ou que tipo de morte celular estava ocorrendo. Os pesquisadores inicialmente suspeitaram que era apoptose, um tipo de morte celular programada em que uma célula moribunda é gradualmente decomposta e absorvida por outras células.

Contudo, eles logo encontraram evidências de que outro tipo de morte celular chamado necrose é responsável pela maior parte dos danos. Quando Aag começa a tentar reparar o dano ao DNA causado pelo agente alquilante, ele corta tantas bases de DNA danificadas que hiperativa uma enzima chamada PARP, que induz a necrose. Durante este tipo de morte celular, as células se separam e derramam seu conteúdo, que alerta o sistema imunológico de que algo está errado.

Uma das proteínas secretadas pelas células moribundas, conhecido como HMGB1, estimula a produção de substâncias químicas que atraem células imunes chamadas macrófagos, que penetram especificamente na camada fotorreceptora da retina. Esses macrófagos produzem espécies de oxigênio altamente reativas – moléculas que criam mais danos e tornam o ambiente ainda mais inflamatório. Isso, por sua vez, causa mais danos ao DNA, que é reconhecido pela Aag.

“Isso piora a situação, pois a Aag glicosilase atuará nas lesões produzidas pela inflamação, então você começa um ciclo vicioso, e o reparo do DNA leva cada vez mais degeneração e necrose na camada fotorreceptora,” Sansão diz.

Nada disso acontece em camundongos que não possuem Aag ou PARP, e não ocorre em outras células do olho ou na maioria dos outros tecidos do corpo.

“Me impressiona como isso é segmentado. As outras células da retina não são afetadas, e eles devem experimentar a mesma quantidade de dano ao DNA. assim, uma possibilidade é que talvez eles não expressem Aag, enquanto as células fotorreceptoras,” Sansão diz.

“Esses estudos moleculares são emocionantes, pois ajudaram a definir a fisiopatologia subjacente associada ao dano da retina,” diz Ben Van Houten, professor de farmacologia e biologia química da Universidade de Pittsburgh, que não participou do estudo. “O reparo do DNA é essencial para a herança fiel do material genético de uma célula. Contudo, a própria ação de algumas enzimas de reparo do DNA pode resultar na produção de intermediários tóxicos que exacerbam as exposições a agentes genotóxicos”.

Efeitos variados

Os pesquisadores também descobriram que a inflamação e a necrose da retina eram mais graves em camundongos machos do que em camundongos fêmeas.. Eles suspeitam que o estrogênio, que pode interferir com a atividade PARP, pode ajudar a suprimir o caminho que leva à inflamação e morte celular.

O laboratório de Sansão tem encontrado anteriormente que a atividade Aag também pode exacerbar os danos ao cérebro durante um acidente vascular cerebral, Em ratos. O mesmo estudo revelou que a atividade de Aag também piora a inflamação e os danos nos tecidos no fígado e nos rins após a privação de oxigênio. A morte celular induzida por Aag também foi observada no cerebelo de camundongos e em algumas células pancreáticas e da medula óssea.

Os efeitos da hiperatividade de Aag foram pouco estudados em humanos, mas há evidências de que indivíduos saudáveis ​​têm níveis muito variados da enzima, sugerindo que poderia ter efeitos diferentes em pessoas diferentes.

“Presumivelmente, existem alguns tipos de células no corpo humano que responderiam da mesma maneira que os fotorreceptores de camundongos.,” Sansão diz. “Eles podem simplesmente não ser o mesmo conjunto de células.”

A pesquisa foi financiada pelo National Institutes of Health.

Fonte: http://news.mit.edu