Activarea unei noi înțelegeri a reglării genelor

Reglarea expresiei genelor - activarea sau dezactivarea genelor, creșterea sau scăderea expresiei lor - este esențială pentru definirea identității celulei în timpul dezvoltării și coordonarea activității celulare pe toată durata de viață a celulei. Modelul comun de reglare a genelor imaginează nucleul celulei ca un spațiu mare în care moleculele implicate în transcripția ADN plutesc aparent la întâmplare până când se poticnesc peste o secvență de ADN sau alte mașini transcripționale de care se pot lega., cu alte cuvinte, o abordare întâmplătoare.

Această paradigmă este răsturnată, in orice caz, ca în ultimii ani, cercetătorii au descoperit că, în loc să fie spații amorfe, depind de coliziuni fortuite., celulele își compartimentează procesele în structuri discrete fără membrană pentru a aduna molecule relevante, coordonând astfel mai bine interacțiunile lor. Cercetările din laboratorul Richard Young, membru al Institutului Whitehead și alții, la începutul acestui an, au raportat că o astfel de compartimentare este esențială., aspect neobservat anterior al reglării genelor.

Cele mai recente cercetări de la laboratorul Young, publicat online în jurnal Celulă, aprofundează mai departe în modul în care o astfel de compartimentare ajută la orchestrarea reglajului transcripțional prin dezvăluirea rolului domeniului de activare, o parte a factorilor de transcripție învăluiți anterior în mister. O parte a factorilor de transcripție, conţinând domeniul de legare la ADN, se leagă de o regiune a ADN-ului din apropierea unei gene. Celălalt capăt, numit domeniu de activare, apoi captează molecule care influențează expresia genelor, ancorarea acelei mașini transcripționale în apropierea genei.

Această lucrare cea mai recentă dezvăluie că domeniile de activare își fac treaba prin îmbinarea cu alte proteine ​​​​de transcripție pentru a forma lichid stropi lângă genele pe care le reglează. Procesul prin care moleculele formează un compartiment lichid distinct în mediul celulei - cum ar fi uleiul care refuză să se amestece cu oțetul într-un sos de salată - se numește separare de fază.

O astfel de înțelegere evoluată a reglării genelor are implicații enorme pentru medicină și descoperirea medicamentelor, deoarece erorile în reglarea genelor sunt componente cheie ale multor boli, inclusiv cancerele. Noul model ar putea ajuta la iluminarea modului în care bolile cooptează mecanismele de reglare și modul în care intervențiile terapeutice ar putea remedia o astfel de dereglare.. Factorii de transcripție au fost în mod tradițional greu de vizat terapeutic, iar înțelegerea incompletă a structurii și funcției lor poate fi făcut parte din motiv.

„Reglarea transcripțională este importantă pentru fiecare funcție umană, de la diferențierea celulelor la dezvoltare până la întreținerea celulelor,” spune Ann Boija, co-primul autor și cercetător postdoctoral în laboratorul Young. „În ciuda acestui fapt, structura și funcția domeniului de activare asupra factorilor de transcripție au fost puțin înțelese.”

Majoritatea proteinelor se stabilesc în structuri tridimensionale definite și se pot lega doar cu alte molecule care le potrivesc perfect într-o orientare specifică, ca o cheie într-o broască. Domeniile de activare ale proteinelor factorului de transcripție, in orice caz, conţin ceea ce sunt cunoscute sub denumirea de regiuni intrinsec dezordonate, care se comportă mai mult ca fire de spaghete fierte, încurcându-se la întâmplare în forme flexibile. Această tulburare permite moleculelor să se lege în multe puncte, crearea unei rețele dinamice de conexiuni libere care pare să precipite separarea fazelor.

„Am predat biologia de reglementare timp de zeci de ani, inspirându-mă din structurile cu cheie. Sunt elegante, și ușor de vizualizat și modelat, dar ei nu spun toată povestea,” spune Young, care este și profesor de biologie la MIT. „Separarea fazelor a fost piesa lipsă.”

În experimente cu o varietate de factori de transcripție, Boija și co-primul autor Isaac Klein, un postdoctorat în laboratorul lui Young și bursier în oncologie medicală la Institutul de Cancer Dana-Farber, a constatat că factorii de transcripție s-au combinat cu Mediator, o moleculă care ajută la activarea genelor, și fază separată în picături, și că acest proces a fost asociat cu activarea genelor. Factorii de transcripție pe care i-au investigat au inclus OCT4, ceea ce este important pentru menținerea stării celulelor stem embrionare; receptorul de estrogen (ESTE), care joacă un rol în cancerul de sân; și GCN4, un model de factor de transcripție bine studiat în drojdie.

„Am găsit o legătură între activarea genelor și separarea fazelor într-un spectru larg de contexte,” spune Klein, sugerând că acest mecanism este o caracteristică comună a reglării transcripționale.

Descoperirea are implicații pentru multe boli, precum cancerul, în care genele cancerului pot folosi picături separate de fază pentru a ajuta la creșterea expresiei lor. Noile abordări terapeutice s-ar putea concentra pe dizolvarea picăturilor, iar descoperirea medicamentelor poate include testarea modului în care medicamentul - sau molecula țintă - se comportă în interior față de exteriorul picăturilor. Acest nou model al modului în care factorii de transcripție funcționează nu doar rescrie înțelegerea reglementării transcripționale, deschide noi căi pentru descoperirea medicamentelor și abordări terapeutice.

Sursă: www.technology.org, de Greta Friar