De ce prea multă reparație ADN-ului poate răni țesutul

Sistemul de reparare hiperactiv promovează moartea celulelor în urma leziunilor ADN-ului de către anumite toxine, studiul arată. Enzimele de reparare a ADN-ului ajută celulele să supraviețuiască deteriorării genomului lor, care apare ca un produs secundar normal al activității celulare și poate fi cauzat și de toxinele din mediu. in orice caz, in anumite situatii, Repararea ADN-ului poate deveni dăunătoare celulelor, provocând un răspuns inflamator care produce leziuni tisulare severe.

Profesorul MIT Leona Samson a stabilit acum că inflamația este o componentă cheie a modului în care această leziune are loc în celulele fotoreceptoare din retina șoarecilor.. Despre 10 cu ani în urmă, ea și colegii ei au descoperit că inițierea hiperactivă a sistemelor de reparare a ADN-ului poate duce la deteriorarea retinei și la orbire la șoareci.. Enzima cheie în acest proces, cunoscut ca Aag glicozilaza, poate provoca, de asemenea, daune în alte țesuturi atunci când devine hiperactiv.

„Este un alt caz în care, în ciuda faptului că inflamația este acolo pentru a te proteja, în unele împrejurări poate fi de fapt dăunător, când este hiperactiv,” spune Samson, un profesor emerit de biologie și inginerie biologică și autorul principal al studiului.

Aag glicozilaza ajută la repararea daunelor ADN cauzate de o clasă de medicamente cunoscute sub numele de agenți de alchilare, care sunt utilizate în mod obișnuit ca medicamente pentru chimioterapie și se găsesc și în poluanți precum fumul de tutun și evacuarea combustibilului. Leziunile retiniene cauzate de aceste medicamente nu au fost observate la pacienții umani, dar agenții de alchilare pot produce daune similare în alte țesuturi umane, spune Samson. Noul studiu, care dezvăluie modul în care hiperactivitatea Aag duce la moartea celulelor, sugerează posibile ținte pentru medicamente care ar putea preveni astfel de daune.

La stânga, celulele fotoreceptoare ale retinei au suferit leziuni severe după tratamentul cu un agent alchilant. Această deteriorare este exacerbată de enzima de reparare a ADN-ului Aag. La dreapta, celulele fotoreceptoare lipsite de Aag par normale în urma tratamentului cu agentul de alchilare. Imaginea prin amabilitatea cercetătorilor

Mariacarmela Allocca, un fost post-doctorat MIT, este autorul principal al studiului, care apare în feb. 12 problema de Semnalizarea Științei. Asistent tehnic MIT Joshua Corrigan, fost postdoc Aprotim Mazumder, și fostul asistent tehnic Kimberly Fake sunt, de asemenea, autori ai lucrării.

Un cerc vicios

Într-o 2009 Aceasta este o amenințare destul de semnificativă, Samson și colegii ei au descoperit că un nivel relativ scăzut de expunere la un agent de alchilare a dus la rate foarte mari de afectare a retinei la șoareci.. Agenții de alchilare produc tipuri specifice de leziuni ale ADN-ului, și Aag glicozilaza inițiază în mod normal repararea unor astfel de daune. in orice caz, în anumite tipuri de celule care au niveluri mai mari de Aag, cum ar fi fotoreceptorii de șoarece, hiperactivitatea enzimei declanșează un lanț de evenimente care duce în cele din urmă la moartea celulelor.

În noul studiu, cercetătorii au vrut să afle exact cum se întâmplă acest lucru. Ei știau că Aag era hiperactiv în celulele afectate, dar nu știau exact cum duce la moartea celulelor sau ce tip de moarte celulară are loc. Cercetătorii au bănuit inițial că este vorba despre apoptoză, un tip de moarte celulară programată în care o celulă muribundă este descompusă treptat și absorbită de alte celule.

in orice caz, Curând au găsit dovezi că un alt tip de moarte celulară numită necroză reprezintă cea mai mare parte a daunelor. Când Aag începe să încerce să repare deteriorarea ADN-ului cauzată de agentul de alchilare, elimină atât de multe baze ADN deteriorate încât hiperactivează o enzimă numită PARP, care induce necroza. În timpul acestui tip de moarte celulară, celulele se despart și își vărsă conținutul, care alertează sistemul imunitar că ceva nu este în regulă.

Una dintre proteinele secretate de celulele pe moarte, cunoscut sub numele de HMGB1, stimulează producția de substanțe chimice care atrag celulele imune numite macrofage, care pătrund în mod specific în stratul fotoreceptor al retinei. Aceste macrofage produc specii de oxigen foarte reactive - molecule care produc mai multe daune și fac mediul și mai inflamator.. Acest lucru provoacă, la rândul său, mai multe daune ADN-ului, care este recunoscut de Aag.

„Asta înrăutățește situația, deoarece Aag glicozilaza va acţiona asupra leziunilor produse în urma inflamaţiei, deci ai un cerc vicios, iar repararea ADN-ului determină din ce în ce mai multă degenerare și necroză în stratul fotoreceptor,” spune Samson.

Nimic din toate acestea nu se întâmplă la șoarecii cărora le lipsește Aag sau PARP, și nu apare în alte celule ale ochiului sau în majoritatea celorlalte țesuturi ale corpului.

„Ma uimește cât de segmentat este. Celelalte celule din retină nu sunt deloc afectate, și trebuie să experimenteze aceeași cantitate de leziuni ale ADN-ului. Asa de, o posibilitate este că ei nu exprimă Aag, în timp ce celulele fotoreceptoare fac,” spune Samson.

„Aceste studii moleculare sunt interesante, deoarece acestea au contribuit la definirea patofiziologiei de bază asociate cu afectarea retinei,” spune Ben Van Houten, profesor de farmacologie și biologie chimică la Universitatea din Pittsburgh, care nu a fost implicat în studiu. „Repararea ADN-ului este esențială pentru moștenirea fidelă a materialului genetic al unei celule. in orice caz, însăși acțiunea unor enzime de reparare a ADN-ului poate duce la producerea de intermediari toxici care exacerba expunerile la agenți genotoxici.”

Efecte variate

Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că inflamația și necroza retinei au fost mai severe la șoarecii masculi decât la șoarecii femele. Ei bănuiesc că estrogenul, care poate interfera cu activitatea PARP, poate ajuta la suprimarea căii care duce la inflamație și moartea celulelor.

Laboratorul lui Samson are găsit anterior că activitatea Aag poate, de asemenea, exacerba leziunile la nivelul creierului în timpul unui accident vascular cerebral, la soareci. Același studiu a arătat că activitatea Aag agravează, de asemenea, inflamația și afectarea țesuturilor la nivelul ficatului și rinichilor după lipsa de oxigen.. Moartea celulelor determinate de Aag a fost observată și în cerebelul șoarecelui și în unele celule pancreatice și ale măduvei osoase..

Efectele hiperactivității Aag au fost puțin studiate la om, dar există dovezi că indivizii sănătoși au niveluri foarte diferite ale enzimei, sugerând că ar putea avea efecte diferite la oameni diferiți.

„Se presupune că există unele tipuri de celule în corpul uman care ar răspunde în același mod ca fotoreceptorii șoarecilor,” spune Samson. „Este posibil să nu fie același set de celule.”

Cercetarea a fost finanțată de National Institutes of Health.

Sursă: http://stiri.mit.edu