Активация нового понимания регуляции генов

Регуляция экспрессии генов — включение или выключение генов, увеличение или уменьшение их экспрессии — имеет решающее значение для определения идентичности клеток во время развития и координации клеточной активности на протяжении всей жизни клетки.. Общая модель регуляции генов представляет ядро ​​клетки как большое пространство, в котором молекулы, участвующие в транскрипции ДНК, плавают, казалось бы, в случайном порядке, пока не наткнутся на последовательность ДНК или другой транскрипционный механизм, с которым они могут связаться., другими словами, бессистемный подход.

Эта парадигма переворачивается, тем не мение, поскольку за последние несколько лет исследователи обнаружили, что это не аморфное пространство, зависящее от случайных столкновений., клетки фактически разделяют свои процессы на отдельные безмембранные структуры, чтобы собирать соответствующие молекулы., тем самым лучше координируя свое взаимодействие. Исследования, проведенные ранее в этом году лабораторией члена Института Уайтхеда Ричардом Янгом и другими, показали, что такое разделение является решающим фактором., ранее не наблюдавшийся аспект регуляции генов.

Последние исследования лаборатории Янга, опубликовано в Интернете в журнале клетка, углубляется в то, как такая компартментализация помогает организовать регуляцию транскрипции, раскрывая роль домена активации., часть транскрипционных факторов, ранее окутанных тайной. Одна сторона факторов транскрипции, содержащий ДНК-связывающий домен, связывается с участком ДНК рядом с геном. Другой конец, называется доменом активации, затем захватывает молекулы, влияющие на экспрессию генов, закрепление этого транскрипционного аппарата рядом с геном.

Эта последняя работа показывает, что домены активации выполняют свою работу, соединяясь с другими транскрипционными белками с образованием жидкости. капли рядом с генами, которые они регулируют. Процесс, посредством которого молекулы образуют отдельный жидкий отсек в среде клетки (как масло отказывается смешиваться с уксусом в заправке для салата), называется фазовым разделением..

Такое развитое понимание регуляции генов имеет огромное значение для медицины и открытия новых лекарств., поскольку ошибки в регуляции генов являются ключевыми компонентами многих заболеваний, включая рак. Новая модель может помочь пролить свет на то, как болезни взаимодействуют с регуляторными механизмами и как терапевтические вмешательства могут исправить такую ​​дисрегуляцию.. Факторы транскрипции традиционно было трудно воздействовать терапевтически., и неполное понимание их структуры и функции могло быть одной из причин.

«Регуляция транскрипции важна для каждой функции человека., от дифференцировки клеток к развитию и поддержанию клеток,» говорит Энн Бойя, со-первых автор и докторской исследователь в лаборатории Юнга. «Несмотря на тот факт, структура и функции домена активации на факторы транскрипции были мало изучены.»

Большинство белков селиться в определенных трехмерных структур и может связываться только с другими молекулами, которые соответствуют их прекрасно в определенной ориентации, как ключ в замке. Активация домены белков фактора транскрипции, тем не мение, содержит то, что известно как внутренне неупорядоченные области, которые больше похожи на пряди приготовленных спагетти, случайным образом запутываясь в гибкие формы. Этот беспорядок позволяет молекулам связываться во многих точках., создание динамической сети свободных связей, которая, по-видимому, ускоряет разделение фаз.

«Я преподавал регуляторную биологию на протяжении десятилетий, вдохновляясь структурами «замок и ключ».. Они элегантны, и легко визуализировать и моделировать, но они не рассказывают всей истории,- говорит Янг, который также является профессором биологии в Массачусетском технологическом институте. «Разделение фаз было недостающим элементом».

В экспериментах с различными факторами транскрипции, Бойя и соавтор Исаак Кляйн, постдок в лаборатории Янга и научный сотрудник в области медицинской онкологии в Институте рака Дана-Фарбер, обнаружили, что факторы транскрипции связаны с Mediator, молекула, которая помогает активировать гены, и фаза разделяется на капли, и что этот процесс связан с активацией генов. Факторы транскрипции, которые они исследовали, включали OCT4., что важно для поддержания состояния эмбриональных стволовых клеток; рецептор эстрогена (ЯВЛЯЕТСЯ), который играет роль в развитии рака молочной железы; и GCN4, хорошо изученный модельный фактор транскрипции у дрожжей.

«Мы обнаружили связь между активацией генов и разделением фаз в широком спектре контекстов.,- говорит Кляйн, предполагая, что этот механизм является общей чертой регуляции транскрипции..

Открытие имеет значение для многих заболеваний, например, рак, в котором раковые гены могут использовать разделенные по фазе капли, чтобы повысить свою экспрессию. Новые терапевтические подходы могут быть сосредоточены на растворении капель., а открытие лекарств может включать тестирование того, как лекарство — или целевая молекула — ведет себя внутри и снаружи капель.. Эта новая модель функционирования факторов транскрипции не только переписывает понимание регуляции транскрипции., это открывает новые пути для открытия лекарств и терапевтических подходов..

Источник: www.technology.org, Грета Фрайар