Картина более полную картину того, как действуют антибиотики

Машинное обучение выявляет пути метаболизма разорван наркотиками, предлагая новые цели по борьбе с устойчивостью. Большинство антибиотиков работают путем вмешательства в критических функциях, такие как репликация ДНК или строительство клеточной стенки бактерий. тем не мение, эти механизмы представляют собой лишь часть полной картины того, как действуют антибиотики.

В новом исследовании действия антибиотика, Исследователи MIT разработали новую машину, подход к обучению, чтобы открыть дополнительный механизм, который помогает некоторые антибиотики убивают бактерии. Этот вторичный механизм включает активацию бактериального метаболизма нуклеотидов, что клетки должны повторить их ДНК.

«Есть драматические энергетические требования, помещенные на клетки в результате стресса наркотиков. Эти энергетические потребности требуют метаболического ответа, и некоторые из побочных продуктов обмена веществ являются токсичными и помогают способствовать убивая клетку,»Говорит Джеймс Коллинз, Termeer профессор медицинской техники и науки в институте MIT для медицинской техники и науки (IMES) и Департамент биологической инженерии, и старший автор исследования. Коллинз также способность со-ведущая из Абдул Латиф Джамиль клиники машинного обучения в области здравоохранения.

Эксплуатируя этот механизм может помочь ученым обнаружить новые лекарства, которые могут быть использованы вместе с антибиотиками, чтобы повысить их способность умерщвления, Исследователи говорят,.

Jason Yang, научный IMES, является ведущим автором статьи, который появляется в мае 9 вопрос клетка. Другие авторы включают Сара Райт, недавний контейнер MIT Мэн; Мэган Хамблин, бывший научный техник Broad институт; Мигель Alcantar, студент выпускник MIT; Allison Лопаткин, постдоктор IMES; Дуглас МакКлоски и Ларс Schrubbers из Ново Нордиск фонда Центра Biosustainability; Сангита Сатиш и Амир Нили, как недавние выпускники Бостонского университета; Бернхард Пальссон, профессор биоинженерии в Университете Калифорнии в Сан-Диего; и Грэм Уокер, профессор MIT биологии.

«Белый ящик» машина-обучение

Коллинз и Уокер изучали механизмы действия антибиотика в течение многих лет, и их работа показала, что лечение антибиотиков имеет тенденцию создавать большое количество клеточного стресса, что делает огромные энергетические потребности на бактериальные клетки. В новом исследовании, Коллинз и Ян решили взять подход машинного обучения, чтобы исследовать, как это происходит и каковы последствия.

Перед тем как они начали компьютерное моделирование, исследователи проводили сотни экспериментов, в Е. палочка. Они относились бактерия с одним из трех антибиотиков - ампициллин, ципрофлоксацин, или гентамицин, и в каждом эксперименте, они также добавили один из примерно 200 различные метаболиты, включая массив аминокислот, углеводы, и нуклеотиды (строительные блоки ДНК). Для каждой комбинации антибиотиков и метаболитов, они измерили влияние на выживаемость клеток.

«Мы использовали разнообразный набор метаболических возмущений, чтобы мы могли видеть эффекты возмущающего нуклеотида метаболизма, метаболизма аминокислот, и другие виды обмена веществ подсетей,«Кто говорит. «Мы хотели, чтобы принципиально понять, какие ранее неописанные метаболические пути, могут быть важны для нас, чтобы понять, как антибиотики убивают.»

Многие другие исследователи использовали модели машинного обучения для анализа данных биологических экспериментов, путь обучения алгоритма генерации предсказания на основе экспериментальных данных. тем не мение, эти модели, как правило, «черный ящик,»Это означает, что они не раскрывают механизмы, которые лежат в основе их прогнозов.

Чтобы обойти эту проблему, команда MIT приняла новый подход, который они называют «белого ящика» машина-обучение. Вместо того, чтобы подавать их данные непосредственно в алгоритм машинного обучения, они первые побежали через геном масштаб компьютерной модель Е. палочка метаболизм, который характеризуется лаборатории Пальссон в. Это позволило им сформировать массив «метаболических состояний», описанных в данном. затем, они питались эти состояния в алгоритм машинного обучения, который был в состоянии выявить связи между различными состояниями и результатами лечения антибиотиками.

Поскольку исследователям уже были известны экспериментальные условия, при которых возникает каждое состояние., они смогли определить, какие метаболические пути ответственны за более высокий уровень гибели клеток..

«Здесь мы демонстрируем, что сетевое моделирование сначала интерпретирует данные, а затем алгоритм машинного обучения создает прогностическую модель для наших фенотипов летальности антибиотиков., элементы, которые выбираются этой прогностической моделью, непосредственно сопоставляются с путями, которые мы смогли экспериментально проверить., что очень интересно,«Кто говорит.

Маркус Коверт, адъюнкт-профессор биоинженерии Стэнфордского университета, говорит, что исследование является важным шагом к демонстрации того, что машинное обучение можно использовать для раскрытия биологических механизмов, связывающих входы и выходы..

"Биология, специально для медицинского применения, все дело в механизме,— говорит Коверт., который не принимал участия в исследовании. «Вы хотите найти что-то, что. Для обычного биолога, не имеет смысла находить такие связи, не зная, почему связаны входы и выходы».

Метаболический стресс

Эта модель привела к новому открытию того, что метаболизм нуклеотидов, особенно метаболизм пуринов, таких как аденин, играет ключевую роль в способности антибиотиков убивать бактериальные клетки. Лечение антибиотиками приводит к клеточному стрессу, что заставляет клетки истощать пуриновые нуклеотиды. Попытки клеток увеличить производство этих нуклеотидов, которые необходимы для копирования ДНК, повышает общий метаболизм клеток и приводит к накоплению вредных побочных продуктов метаболизма, которые могут убить клетки.

«Теперь мы полагаем, что в ответ на это очень серьезное истощение пуринов, клетки включить метаболизма пуринов, чтобы попытаться справиться с этим, но сам пуриновый обмен является очень энергетически дорогим и таким образом это усиливает Energic дисбаланса, что клетки уже сталкиваются,«Кто говорит.

Полученные данные свидетельствуют о том, что это может быть возможным, чтобы усилить эффект некоторых антибиотиков путем доставки их вместе с другими препаратами, которые стимулируют метаболическую активность. «Если мы можем перемещать клетки к более энергетически стрессовым состояниям, и индуцируют клетки, чтобы включить на более метаболической активности, это может быть способом потенцирования антибиотиков,«Кто говорит.

Подход к моделированию «белого ящика», используемый в данном исследовании, также может быть полезно для изучения того, как различные виды наркотиков влияют такие заболевания, как рак, сахарный диабет, или нейродегенеративных заболеваний, Исследователи говорят,. Они в настоящее время используют подобный подход к изучению, как туберкулез выживает лечение антибиотиками и становится лекарственной устойчивостью.

Источник: HTTP://news.mit.edu Энн Трэфтону