สมัครตอนนี้

เข้าสู่ระบบ

ลืมรหัสผ่าน

ลืมรหัสผ่านของคุณ? กรุณากรอกอีเมลของคุณ. คุณจะได้รับลิงค์และจะสร้างรหัสผ่านใหม่ทางอีเมล.

เพิ่มโพสต์

คุณต้องเข้าสู่ระบบเพื่อเพิ่มโพสต์ .

เพิ่มคำถาม

คุณต้องเข้าสู่ระบบเพื่อถามคำถาม.

เข้าสู่ระบบ

สมัครตอนนี้

ยินดีต้อนรับสู่ Scholarsark.com! การลงทะเบียนของคุณจะอนุญาตให้คุณเข้าถึงโดยใช้คุณสมบัติเพิ่มเติมของแพลตฟอร์มนี้. สอบถามได้ค่ะ, บริจาคหรือให้คำตอบ, ดูโปรไฟล์ของผู้ใช้รายอื่นและอีกมากมาย. สมัครตอนนี้!

ทำไมการซ่อมแซม DNA มากเกินไปจึงทำร้ายเนื้อเยื่อได้

ระบบซ่อมแซมที่ไวเกินส่งเสริมการตายของเซลล์หลังจากความเสียหายของ DNA จากสารพิษบางชนิด, การแสดงการศึกษา. เอนไซม์ซ่อมแซม DNA ช่วยให้เซลล์รอดจากความเสียหายต่อจีโนม, ซึ่งเกิดขึ้นเป็นผลพลอยได้ตามปกติจากการทำงานของเซลล์และอาจเกิดจากสารพิษในสิ่งแวดล้อมด้วย. อย่างไรก็ตาม, ในบางสถานการณ์, การซ่อมแซม DNA อาจเป็นอันตรายต่อเซลล์ได้, กระตุ้นให้เกิดการตอบสนองการอักเสบซึ่งสร้างความเสียหายให้กับเนื้อเยื่ออย่างรุนแรง.

ศาสตราจารย์ Leona Samson จาก MIT ได้ระบุแล้วว่าการอักเสบเป็นองค์ประกอบสำคัญของความเสียหายที่เกิดขึ้นในเซลล์รับแสงในเรตินาของหนู. เกี่ยวกับ 10 ปีที่แล้ว, เธอและเพื่อนร่วมงานของเธอค้นพบว่าการเริ่มต้นระบบซ่อมแซม DNA ที่มากเกินไปสามารถนำไปสู่ความเสียหายของจอประสาทตาและตาบอดในหนู. เอนไซม์สำคัญในกระบวนการนี้, เรียกว่า เอเอจี ไกลโคซิเลส, ยังสามารถก่อให้เกิดอันตรายในเนื้อเยื่ออื่น ๆ เมื่อมันกลายเป็นซึ่งกระทำมากกว่าปก.

“เป็นอีกกรณีที่แม้ว่าจะมีการอักเสบเพื่อปกป้องคุณก็ตาม, ในบางกรณีอาจเป็นอันตรายได้, เมื่อมันโอ้อวด,” แซมซั่นกล่าว, ศาสตราจารย์กิตติคุณสาขาชีววิทยาและวิศวกรรมชีวภาพและเป็นผู้เขียนอาวุโสของการศึกษานี้.

Aag glycosylase ช่วยซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากยาประเภทหนึ่งที่เรียกว่าสารอัลคิเลต, ซึ่งมักใช้เป็นยาเคมีบำบัดและยังพบในมลพิษ เช่น ควันบุหรี่ และไอเสียจากน้ำมันเชื้อเพลิง. ไม่พบความเสียหายของจอประสาทตาจากยาเหล่านี้ในผู้ป่วยมนุษย์, แต่สารอัลคิเลตอาจสร้างความเสียหายที่คล้ายคลึงกันในเนื้อเยื่อของมนุษย์อื่นๆ, แซมซั่นพูดว่า. การศึกษาใหม่, ซึ่งเผยให้เห็นว่าการทำงานมากเกินไปของ Aag นำไปสู่การตายของเซลล์ได้อย่างไร, เสนอแนะเป้าหมายที่เป็นไปได้สำหรับยาที่สามารถป้องกันความเสียหายดังกล่าวได้.

ด้านซ้าย, เซลล์รับแสงของเรตินาได้รับความเสียหายอย่างรุนแรงหลังการรักษาด้วยสารอัลคิเลต. ความเสียหายนี้รุนแรงขึ้นโดยเอนไซม์ซ่อมแซม DNA Aag. ทางด้านขวา, เซลล์รับแสงที่ไม่มี Aag จะปรากฏเป็นปกติหลังการรักษาด้วยสารอัลคิเลต. สามารถควบคุมแคปซูลที่กลืนกินได้แบบไร้สาย ยาเม็ดอิเล็กทรอนิกส์สามารถถ่ายทอดข้อมูลการวินิจฉัยหรือปล่อยยาตามคำสั่งของสมาร์ทโฟน

มาเรียคาร์เมลา อัลลอกกา, อดีต postdoc ของ MIT, เป็นผู้เขียนหลักของการศึกษานี้, ซึ่งปรากฏในเดือนกุมภาพันธ์. 12 ปัญหาของ การส่งสัญญาณทางวิทยาศาสตร์. ผู้ช่วยด้านเทคนิคของ MIT โจชัว คอร์ริแกน, อดีต postdoc Aprotim Mazumder, และอดีตผู้ช่วยด้านเทคนิค Kimberly Fake ก็เป็นผู้เขียนบทความนี้เช่นกัน.

วงจรอุบาทว์

ใน 2009 ศึกษา, แซมซั่นและเพื่อนร่วมงานของเธอพบว่าการได้รับสารอัลคิเลตในระดับที่ค่อนข้างต่ำ ส่งผลให้จอประสาทตาเสียหายในอัตราที่สูงมาก. สารอัลคิเลติ้งทำให้เกิดความเสียหายต่อดีเอ็นเอบางประเภท, และโดยปกติแล้ว Aag glycosylase จะเริ่มต้นการซ่อมแซมความเสียหายดังกล่าว. อย่างไรก็ตาม, ในเซลล์บางประเภทที่มีระดับ Aag สูงกว่า, เช่น ตัวรับแสงของหนู, การทำงานมากเกินไปของเอนไซม์ทำให้เกิดเหตุการณ์ต่อเนื่องที่นำไปสู่การตายของเซลล์ในที่สุด.

ในการศึกษาครั้งใหม่, นักวิจัยต้องการทราบว่าสิ่งนี้เกิดขึ้นได้อย่างไร. พวกเขารู้ว่า Aag ทำงานมากเกินไปในเซลล์ที่ได้รับผลกระทบ, แต่พวกเขาไม่ทราบแน่ชัดว่ามันนำไปสู่การตายของเซลล์ได้อย่างไร หรือการตายของเซลล์ชนิดใดเกิดขึ้น. ในตอนแรกนักวิจัยสงสัยว่ามันเป็นอะพอพโทซิส, ประเภทของการตายของเซลล์ที่ตั้งโปรแกรมไว้ซึ่งเซลล์ที่กำลังจะตายจะค่อยๆ สลายและดูดซึมโดยเซลล์อื่น.

อย่างไรก็ตาม, ในไม่ช้าพวกเขาก็พบหลักฐานว่าการตายของเซลล์อีกประเภทหนึ่งที่เรียกว่าเนื้อร้ายเป็นสาเหตุของความเสียหายส่วนใหญ่. เมื่อ Aag เริ่มพยายามซ่อมแซมความเสียหายของ DNA ที่เกิดจากสารอัลคิเลต, มันตัดฐาน DNA ที่เสียหายออกไปจำนวนมากจนกระตุ้นการทำงานของเอนไซม์ที่เรียกว่า PARP มากเกินไป, ซึ่งทำให้เกิดเนื้อร้าย. ในช่วงการตายของเซลล์ชนิดนี้, เซลล์แตกตัวและกระจายเนื้อหาออกไป, ซึ่งแจ้งเตือนระบบภูมิคุ้มกันว่ามีบางอย่างผิดปกติ.

หนึ่งในโปรตีนที่ถูกหลั่งออกมาจากเซลล์ที่กำลังจะตาย, รู้จักกันในชื่อ HMGB1, กระตุ้นการผลิตสารเคมีที่ดึงดูดเซลล์ภูมิคุ้มกันที่เรียกว่ามาโครฟาจ, ซึ่งเจาะทะลุชั้นเซลล์รับแสงของเรตินาโดยเฉพาะ. มาโครฟาจเหล่านี้ผลิตสายพันธุ์ออกซิเจนที่มีปฏิกิริยาสูง ซึ่งเป็นโมเลกุลที่สร้างความเสียหายมากขึ้นและทำให้สภาพแวดล้อมอักเสบมากยิ่งขึ้น. ส่งผลให้ DNA เสียหายมากขึ้น, ซึ่งได้รับการยอมรับจาก Aag.

“นั่นทำให้สถานการณ์แย่ลง, เพราะเอเอจีไกลโคซิเลสจะออกฤทธิ์กับรอยโรคที่เกิดจากการอักเสบ, คุณก็เลยมีวงจรที่เลวร้าย, และการซ่อมแซม DNA ทำให้เกิดการเสื่อมและเนื้อร้ายในชั้นรับแสงเพิ่มมากขึ้น,” แซมซั่นกล่าว.

สิ่งนี้จะไม่เกิดขึ้นในหนูที่ไม่มี Aag หรือ PARP, และจะไม่เกิดขึ้นในเซลล์อื่นของดวงตาหรือในเนื้อเยื่อของร่างกายส่วนใหญ่.

“มันทำให้ฉันประหลาดใจว่าสิ่งนี้ถูกแบ่งส่วนอย่างไร. เซลล์อื่นๆ ในเรตินาจะไม่ได้รับผลกระทบเลย, และพวกเขาจะต้องได้รับความเสียหายจาก DNA ในปริมาณเท่ากัน. ดังนั้น, ความเป็นไปได้ประการหนึ่งก็คือพวกเขาอาจไม่แสดงอาการ Aag, ในขณะที่เซลล์รับแสงทำ,” แซมซั่นกล่าว.

“การศึกษาระดับโมเลกุลเหล่านี้น่าตื่นเต้น, เนื่องจากได้ช่วยกำหนดพยาธิสรีรวิทยาที่เกี่ยวข้องกับความเสียหายของจอประสาทตา,” เบ็น แวน เฮาเทน กล่าว, ศาสตราจารย์ด้านเภสัชวิทยาและชีววิทยาเคมีที่มหาวิทยาลัยพิตต์สเบิร์ก, ที่ไม่ได้มีส่วนร่วมในการศึกษา. “การซ่อมแซมดีเอ็นเอถือเป็นสิ่งสำคัญสำหรับการสืบทอดสารพันธุกรรมของเซลล์อย่างซื่อสัตย์. อย่างไรก็ตาม, การทำงานของเอนไซม์ซ่อมแซม DNA บางชนิดอาจส่งผลให้เกิดการผลิตสารตัวกลางที่เป็นพิษซึ่งทำให้การสัมผัสสารที่เป็นพิษต่อพันธุกรรมรุนแรงขึ้น”

ผลกระทบที่แตกต่างกัน

นักวิจัยยังพบว่าการอักเสบของจอประสาทตาและเนื้อร้ายมีความรุนแรงในหนูตัวผู้มากกว่าหนูตัวเมีย. พวกเขาสงสัยว่าเอสโตรเจน, ซึ่งอาจรบกวนการทำงานของ PARP ได้, อาจช่วยยับยั้งวิถีทางที่นำไปสู่การอักเสบและการตายของเซลล์.

ห้องทดลองของ Samson มี พบก่อนหน้านี้ กิจกรรมของ Aag ยังอาจทำให้ความเสียหายต่อสมองรุนแรงขึ้นในระหว่างเกิดโรคหลอดเลือดสมองได้, ในหนู. การศึกษาเดียวกันเผยให้เห็นว่ากิจกรรมของ Aag ยังทำให้การอักเสบและความเสียหายของเนื้อเยื่อในตับและไตแย่ลงตามการขาดออกซิเจน. การตายของเซลล์ที่ขับเคลื่อนด้วย Aag ยังพบเห็นได้ในสมองน้อยของเมาส์และเซลล์ตับอ่อนและไขกระดูกบางชนิด.

ผลกระทบของการทำงานมากเกินไปของ Aag ยังไม่ค่อยได้รับการศึกษาในมนุษย์, แต่มีหลักฐานว่าบุคคลที่มีสุขภาพดีมีระดับของเอนไซม์ที่แตกต่างกันอย่างมาก, โดยบอกว่ามันอาจจะมีผลกระทบที่แตกต่างกันในแต่ละคน.

“สันนิษฐานว่ามีเซลล์บางชนิดในร่างกายมนุษย์ที่จะตอบสนองในลักษณะเดียวกับเซลล์รับแสงของเมาส์,” แซมซั่นกล่าว. “มันอาจจะไม่ใช่เซลล์ชุดเดียวกัน”

การวิจัยได้รับทุนจากสถาบันสุขภาพแห่งชาติ.


แหล่งที่มา: http://news.mit.edu

เกี่ยวกับ มารี

ทิ้งคำตอบไว้