计算机模型提供了蛋白质设计更多的控制权: 新的方法产生更多种类的蛋白质序列的优化，以结合至药物靶.

设计合成蛋白质，可以作为药物癌症或其他疾病作用可以是一个冗长乏味的过程: 它通常包括创建的数以百万计的蛋白质的库, 然后筛选文库找到结合正确的靶蛋白.

现在麻省理工学院的生物学家们想出了在他们使用计算机模型来预测蛋白质如何不同的序列会与靶标相互作用更精细的方法. 这种策略产生的候选人较大的数量，也可以通过各种蛋白质性状提供了更大的控制权, 艾米Keating说：, 生物学教授, 科赫研究所的成员, 和研究团队的领导者.

“我们的方法给你一个更大的公平竞争的环境，在这里您可以选择彼此非常不同，将会有不同的优势和负债的解决方案,“ 她说. “我们的希望是，我们可以提供可能的解决方案更广泛，以增加这些初始命中吞吐量为有用的, 功能性分子“。

在一份文件中出现的 国家科学学院院刊 十月那一周. 15, 基廷和她的同事用这种方法产生几种肽能靶向称为Bcl-2的蛋白质家族的不同成员, 这有助于推动癌症生长.

最近的博士收件人贾斯汀·简森和Vincent薛是本文的主要作者. 其他作者是博士后Tirtha曼达尔, 前者实验室技术员林赛Stretz, 和前博士后洛萨帝国.

模拟互动

蛋白质药物, 也称为生物制药, 作为一个快速发展类药物，有希望用于治疗多种疾病. 用于鉴定此类药物的常用方法是筛选百万蛋白质的, 或者随机选择或创建已经显示出是有前景的候选蛋白序列的变体选择. 这涉及工程病毒或酵母生产的每个蛋白质, 然后将它们暴露目标，看看哪些绑定最好.

“这是标准的做法: 无论是完全随机, 或者一些现有的知识, 设计蛋白质文库, 然后去钓鱼库拉出最有前途的成员,”基廷说：.

虽然这种方法效果很好, 它通常产生被用于仅单个性状优化蛋白: 以及它如何结合到目标. 它不允许，可能是有用的在其他特征中的任何控制, 如有助于蛋白质的进入细胞的能力或倾向，它的性状引起免疫应答.

“有做这种事情没有明显的方式 - 指定一个带正电的肽, 例如 - 使用蛮力文库筛选,”基廷说：.

另一个期望特征是，以确定紧密他们的目标，但没有绑定到类似的目标蛋白质的能力, 这有助于确保药物不产生意想不到的副作用. 标准的做法确实让研究人员能够做到这一点, 但实验变得更麻烦, 基廷说：.

新策略包括第一创建可涉及肽序列，以它们的结合亲和力的靶蛋白的计算机模型. 为了创建这个模型, 研究人员首先选择有关 10,000 肽, 每 23 氨基酸在结构的长度和螺旋, 并测试其结合Bcl-2家族的三个不同的部件. 他们有意选择他们已经知道会很好地结合一些序列, 加上其他人，他们知道不会, 因此模型可以包括有关范围的结合能力的数据.

从这组数据中, 该模型可以产生的“风景”的每个肽序列如何与每个靶标相互作用. 然后，研究人员可以使用该模型来预测其他如何序列将与目标交互, 并产生满足所需标准的肽.

利用该模型, 研究人员制作 36 被预测到肽裹紧一个家庭成员，但没有其他两个. 所有候选人的非常表现不错，当研究人员实验测试他们, 所以他们试图一个比较棘手的问题: 鉴定结合于两个成员的蛋白质但不是第三. 许多这些蛋白质也是成功.

“这种方法是从构成一个非常具体的问题，然后设计一个实验来解决它的转变, 以投资一些工作在锋线上如何生成序列的这个景观与功能, 捕捉景观模型, 然后能够随意的多个属性摸索出来,”基廷说：.

萨加尔·哈雷, 化学与化学生物学的罗格斯大学副教授, 说，新的方法是在其密切相关的蛋白质目标区分的能力令人印象深刻.

“药物选择性是最大限度地减少脱靶效应的关键, 而且往往选择性是非常困难的，因为编码有，也将远离预定目标结合药物很多看起来相似的分子竞争对手. 这项工作表明如何在设计本身这种选择性编码,”哈雷说, 谁没有参与这项研究. “在治疗性肽的开发应用几乎肯定会随之而来。”

选择性药物

在Bcl-2蛋白家族成员在调节程序性细胞死亡中发挥重要作用. 这些蛋白质的失调能抑制细胞死亡, 帮助肿瘤生长选中, 这么多的制药公司一直在努力开发药物靶向该蛋白家族. 对于这样的药物是有效的, 他们的目标只是蛋白质之一，它可能是重要的, 因为破坏所有的人都可能导致健康细胞有害的副作用.

“在许多情况下，, 癌细胞似乎只用一个或家族的两个成员，以促进细胞存活,”基廷说：. “一般来说, 人们公认，具有选择代理商的面板会比原始的工具，只是敲他们都出去好多了“。

研究人员已经申请了专利他们在这项研究中鉴定的肽, 他们希望，他们将尽可能药物进行进一步测试. 基廷的实验室目前正在研究将这种新的建模方法等蛋白质靶标. 这种造型可能是不仅发展潜力的药物是有效的, 但也产生用于蛋白质农业和能源应用, 她说.

资源:

HTTP://news.mit.edu, 安妮特拉夫顿