从预测的序列结构

探讨复杂的生物系统的一种方法是从交互阻止他们的成分，看看会发生什么. 这种方法使研究人员能够更好地理解细胞过程和功能, 增强日常实验室实验, 诊断分析, 和治疗干预. 结果是, 该蛋白质之间的相互作用阻碍试剂的需求很高. 但在此之前科学家们可以快速生成能够这样做的自己定制的分子, 他们必须首先解析序列和结构之间的复杂关系.

的肽和其Bcl-2蛋白靶标之间的结合界面由称为术语共同的结构基序的. 图片: 塞巴斯蒂安·斯旺森和AVI歌手

小分子可以轻易进入细胞, 但其中两种蛋白质彼此结合的界面常常太大或缺少这些分子靶向所需的微小空腔. 抗体和纳米抗体结合蛋白的再延伸, 这使得它们更适合于阻碍蛋白质 - 蛋白质相互作用, 但其庞大的规模和复杂的结构使其难以提供和不稳定在细胞质. 相比之下, 的氨基酸短链, 被称为肽, 大到足以结合蛋白的很长一段同时仍小到足以进入细胞.

在生物学的麻省理工大学基廷实验室是一直在努力开发的方式来快速设计肽能破坏蛋白质 - 蛋白质相互作用涉及Bcl-2蛋白, 促进癌细胞生长. 他们最近的方法是利用所谓的dTERMen计算机程序, 通过基廷实验室开发的校友, 格沃尔格Grigoryan的博士'07, 达特茅斯学院计算机科学和生物科学和化学兼任副教授，现任副​​教授. 研究人员只需喂程序自己想要的结构, 和它吐出为能够破坏特定蛋白 - 蛋白相互作用的肽的氨基酸序列.

“这是这样一个简单的方法来使用,”基廷说：, 生物学的麻省理工学院教授和资深作者的研究. “理论上, 你可以把任何结构和解决序列. 在我们的研究中, 该计划想出了不喜欢什么在自然界中发现新的序列组合 - 它推导出要解决的问题一个完全独特的方式. 这是令人兴奋的是揭开宇宙序列新的领土“。

前文森特博士后和Frappier贾斯汀简森博士'18都在研究的共同第一作者, 出现在最新一期的 结构体.

同样的问题, 不同的方法

简森, 他的一部分, 先后攻克了用三种不同的方式结合到Bcl-2蛋白肽设计的挑战. 基于dTERMen-方法, 他说, 是迄今为止最有效的和一般的他试过没.

对发现的肽酶抑制剂往往涉及整个建模分子倒在物理和化学单个原子和他们的部队留下的标准方法. 其它方法需要的最佳结合考生耗时屏幕. 在这两种情况下，, 这个过程是艰巨和成功率较低.

DTERM, 相比之下, 既没有必要，也没有物理实验筛选, 并利用已知的蛋白质结构的常用单位, 如α-螺旋和β链 - 所谓的三级结构图案或“术语” - 这是编译的集合，如蛋白质数据银行. dTERMen提取从数据银行这些结构元件，并使用它们来计算该氨基酸序列可以采取能够结合和阻断特定的蛋白质 - 蛋白质相互作用的结构. 它需要一天构建模型, 和几秒钟来评价千个序列或设计新的肽.

“dTERMen可以让我们发现，很可能有我们要找的绑定属性序列, 在一个坚固的, 高效, 并用很高的成功率一般方式,”简森说：. “过去的方法已经花费数年时间. 但使用dTERMen, 我们从结构去验证设计在几周内“。

的 17 肽他们建立了使用设计的序列, 15 绑定天然样亲和力, 破坏的Bcl-2蛋白质 - 蛋白质相互作用是非常困难的目标. 在某些情况下，, 其设计是令人惊讶的选择性并结合到一个单一的Bcl-2家族成员比其他. 从已知序列偏离的设计的序列在自然界中发现, 这极大地增加了可能的肽的数目.

“该方法允许的灵活性一定水平,” Frappier说. “dTERMen是更稳健的结构性变化, 这使我们能够探索结构的新类型和多样化我们的潜在结合考生的投资组合。”

探测宇宙序列

鉴于抑制Bcl-2的功能并减缓肿瘤生长的治疗效果, 基廷实验室已经开始了他们的设计计算延伸到Bcl-2家族的其他成员. 他们打算最终开发出采用那些从未见过的结构，新的蛋白质.

“我们现在已经看到，序列结构关系的计算模型可以直接从结构数据中推断出各个地方的蛋白质结构的足够的例子, 而不是从原子论相互作用原理每次被重新发现,” Grigoryan的说, dTERMen的创造者. “这是令人兴奋无比，这种基于结构的推理作品，是不够准确，可稳定蛋白的设计. 它提供了一个完全不同的工具，以帮助解决结构生物学的关键问题 - 从蛋白质设计到结构预测“。

Frappier希望有一天能够计算筛选整个人类蛋白质组, 使用类似dTERMen方法来生成候选结合肽. 简森表明，与传统的方法来重新设计的序列组合使用dTERMen可能加剧本已强大的工具, 授权研究人员能够产生这些有针对性的肽. 理想的情况下, 他说, 1天开发结合并抑制自己喜欢的蛋白肽可以像运行的计算机程序一样简单, 或作为常规设计作为一个DNA引物.

资源: HTTP://news.mit.edu, 罗利McElvery