为什么太多的DNA修复会损伤组织

活动过度修复系统促进细胞死亡以下通过某些毒素的DNA损伤, 研究显示. DNA修复酶帮助细胞存活到它们的基因组损伤, 它产生作为细胞活性的正常副产品，也可以由环境毒素引起的. 然而, 在某些情况下, DNA修复可以成为有害的细胞, 挑起产生严重的组织损伤的炎症反应.

MIT利昂娜大力士教授现已确定，炎症是发生在感光细胞中的小鼠的视网膜这种损伤的方式的关键部件. 关于 10 几年前, 她和她的同事发现，DNA修复系统的过度活跃的启动可以导致小鼠视网膜损伤和失明. 在这个过程中的关键酶, 被称为AAG糖基化酶, 也可能导致其他组织的伤害，当它变得异常活跃.

“这是另一种情况下尽管炎症是为了保护你, 在某些情况下，它实际上是有害的, 当它的过度活跃,”萨姆森说, 生物学和生物工程的名誉教授和研究的资深作者.

AAG糖苷酶有助于修复所致的一类药物称为烷化剂DNA损伤, 其通常用作化疗药物和污染物如烟草烟雾和燃料废气也被找到. 从这些药物的视网膜损伤尚未出现在人类患者, 但烷化剂可以产生其它的人体组织类似损伤, 萨姆森说. 这项新的研究, 它揭示AAG过度活动如何导致细胞死亡, 提出可能的靶点药物，可以阻止这种损害.

在左, 视网膜的光感受器细胞所经历的严重损坏处理后用烷基化剂. 这种损伤是由DNA修复酶AAG加剧. 在右, 缺乏AAG感光细胞正常出现以下治疗与烷基化剂. 研究者提供图片

Mariacarmela Allocca, 前麻省理工学院博士后, 是该研究的主要作者, 它出现在二月. 12 问题在于 科学信号. MIT技术助理乔舒亚科里根, 前博士后Aprotim Mazumder, 和前技术助理金佰利假也是论文的作者.

恶性循环

在一个 2009 研究, 参孙和她的同事发现，暴露于烷化剂的较低水平导致小鼠视网膜损伤率很高. 烷化剂产生特定类型的DNA损伤, 和糖基化酶AAG通常发起这种损害的修复. 然而, 在某些类型的细胞有较高水平的AAG, 如鼠标感光, 酶的过度活跃衬托一连串的事件，最终导致细胞死亡.

在新的研究中, 研究人员希望准确地找到了这是如何发生. 他们知道，AAG是在受影响的细胞过度活跃, 但他们不知道它到底是如何导致细胞死亡或什么类型的细胞死亡正在发生. 研究人员最初怀疑这是细胞凋亡, 一种类型的程序性细胞死亡，其中将死的细胞被其它细胞逐渐分解吸收.

然而, 他们很快就发现的证据表明，所谓的坏死细胞死亡的另一种类型的占大部分的损失. 当开始AAG试图修复所引起的烷基化剂的DNA损伤, 它削减了它hyperactivates酶称为PARP这么多的受损DNA碱基, 这引起坏死. 在这种类型的细胞死亡, 细胞分裂和洒出的内容, 它提醒免疫系统，什么是错.

一个由濒死细胞分泌的蛋白的, 被称为HMGB1, 刺激生产吸引免疫细胞巨噬细胞称为化学品, 特异性穿透视网膜的感光层. 这些巨噬细胞产生高度反应性的氧物质 - 即更炎性创造更多的破坏和使环境分子. 这反过来又导致更多的DNA损伤, 这是由AAG识别.

“这使得情况变得更糟, 因为AAG糖苷酶将作用于来自炎症产生的病变, 所以你得到一个恶性循环, 和DNA修复驱动在感光层越来越多变性和坏死,”萨姆森说.

所有这些都发生在缺乏AAG或PARP小鼠, 和它不发生在眼睛的其它细胞或在大多数其他身体组织.

“我非常惊讶怎么分割，这是. 其他细胞视网膜是完全不受影响, 他们必须经历DNA损伤的量相同. 所以, 一种可能性是，也许他们不表达AAG, 而感光细胞做,”萨姆森说.

“这些分子的研究是令人兴奋, 因为它们已经帮助限定与视网膜损伤相关的基本病理生理学,说：”本·范·豪顿, 在匹兹堡大学药理和化学生物学教授, 谁没有参与这项研究. “DNA修复是细胞的遗传物质的忠实传承至关重要. 然而, 一些DNA修复酶的极动作可以导致产生有毒的中间体加剧暴露于基因毒性剂的“。

不同的影响

研究人员还发现，视网膜炎症和坏死在雄性小鼠比雌性小鼠更严重. 他们怀疑雌激素, 其可与PARP活性干扰, 可能有助于抑制导致炎症和细胞死亡途径.

参孙的实验室有先前发现 Aag 活动也会加剧中风期间对大脑的损害, 在小鼠. 同样的研究表明，AAG活动也加重肝脏和肾脏以下缺氧炎症和组织损伤. AAG驱动的细胞死亡也已经出现在鼠标小脑和一些胰腺癌和骨髓细胞.

AAG过度活动的影响已很少研究在人类, 但有证据表明，健康的人会有不同的酶的水平, 这表明它可能在不同的人有不同的影响.

“大概有人体某些类型的细胞会随着鼠标的响应感光同样的方式,”萨姆森说. “他们可能只是不相同的一组细胞。”

这项研究是由美国国立卫生研究院资助.

资源: HTTP://news.mit.edu

作者

玛丽

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