Anti-kanker virus past tumor receptor als een ‘sleutel in een slot’

De studie, gepubliceerd in de Proceedings of the National Academy of Sciences in oktober 29, 2018, geeft de eerste gedetailleerde beelden van hoe het complex Seneca Valley virus vormen met zijn voorkeursreceptor. De onderzoekers gebruikten cryo-elektronenmicroscopie om beelden van meer dan vastleggen 7000 deeltjes en gesmolten structuur in hoge resolutie. Ze voorspellen hun resultaten zal helpen wetenschappers ontwikkelen van het virus, en andere kandidaten virale drug, voor klinisch gebruik.

“Als u een virus dat kankercellen en niets anders richt, dat is de ultieme bestrijding van kanker gereedschap,” zei Prof. Matthias Wolf, hoofdonderzoeker van de Molecular Cryo-Electron Microscopy Unit bij OIST en senior co-auteur van de studie. “Ik verwacht dat deze studie zal leiden tot inspanningen om virussen te ontwerpen voor kankertherapie.”

Targeting tweederde van humane kankers

In de laatste paar jaren, zogenaamd “virotherapy” is gegroeid als een nieuwe tak van de immunotherapie van kanker. Antikanker virussen hebben de neiging om tumoren te richten terwijl spaarde de gezonde cellen om hen heen, en velen al bestaan ​​in de natuur. Wetenschappers jagen deze kankerkillers, bestuderen hun aanval strategieën, en optimaliseren van hun effectiviteit door middel van genetische modificatie. de U.S. Food and Drug Administration heeft al goedgekeurd is en virale therapie voor de behandeling van melanoom stadium IV, en andere virale kandidaat-geneesmiddelen lijken veelbelovend in klinische studies.

Seneca Valley virus zich als een potentiële virotherapy één belangrijke reden-het selectief richt op een receptor gevonden coating tumorcellen in meer dan 60 procent van de menselijke kankers. de receptor, bekend als ANTXR1, wordt alleen tot expressie gebracht op tumoren, maar het heeft een neef die alleen verschijnt op gezonde weefsels, genaamd ANTXR2. Seneca Valley virus bindt zich niet met de gelijkaardige receptor op gezonde cellen-het toont alleen sterke affiniteit voor ANTXR1. De studie van de auteurs wilde weten waarom.

“De verschillen tussen de twee receptoren zijn subtiele, maar niettemin, deze subtiele verschillen maken een binding van het virus met hoge affiniteit, terwijl de andere niet,” zei Wolf. De onderzoekers vonden dat de buitenschaal van de Seneca Valley virus sloten stevig op specifieke structurele kenmerken van ANTXR1-functies die niet zijn geconserveerd in ANTXR2. “De onderdelen worden in elkaar passen als een sleutel in een slot-dit is een hoogontwikkelde systeem waar alles past perfect.”

Een cryo-EM kaart van de receptor ingericht capside waarin een enkele promoter werd vervangen door de modelsystemen. Seneca Valley Virus capsideneiwitten verschijnen in blauw, groen, en rood, en ANTXR1 receptor is getoond in magenta. Credit: OIST en University of Otago

Het ontwerpen van een optimale behandeling van kanker

Seneca Valley virus heeft reeds zijn kankerbestrijdende vaardigheden aangetoond in Fase I klinische studies bij kinderen met solide tumoren en Fase II studies in kleincellige longkanker. Maar er is één probleem: Het lichaam bouwt immuniteit tegen het virus binnen drie weken en plet de bug voordat het werk wordt gedaan.

“Als u een virus als een vaccin, je wilt een immuunrespons-er, het doel is de vernietiging van het virus,” zei Wolf. “In dit geval, u wilt dat de tegenovergestelde. U wilt het virus om het immuunsysteem te ontwijken, blijven om te repliceren en doden van de kankercellen.”

“Door te kijken naar deze structuur, we kunnen leren welk deel van het virus essentieel is voor binding aan de receptor en welke niet,” zei Prof. Mihnea Bostina, de wetenschappelijk directeur van de Otago Centre for Electron Microscopy aan de Universiteit van Otago en senior co-auteur van de studie. “Als we willen dat het virus ‘beter te maken,’ we kunnen proberen om de niet-essentiële onderdelen, om de werking van het immuunsysteem te ontsnappen terwijl het essentieel onderdeel intact te veranderen.”

Met dieper begrip van hoe het virus werkt, wetenschappers in staat zijn om het immuunsysteem van het lichaam te slim af en bescherming van hun machtige kanker-killer. In principe, Seneca Valley virus kan ook worden aangepast aan verschillende receptoren herkennen, zei Wolf, waardoor het een breed toepasbare wapen in de strijd tegen kanker.

“Ik heb altijd al geïntrigeerd door de manier is waarop we het gebruik van natuurlijk voorkomende micro-organismen kunnen maken in ons voordeel,” Said Nadishka Jayawardena, een afgestudeerde student aan de Universiteit van Otago en eerste auteur van de studie. “In staat zijn om te werken aan een virus dat kanker kan doden is zeer de moeite waard, zeker als je weet dat op een dag onze bevindingen zou kunnen leiden tot het aanpakken van een grote wereldwijde gezondheidsprobleem.”

Bron: medicalxpress.com,

Okinawa Institute of Science and Technology