Het schilderen van een vollediger beeld van hoe antibiotica act

Machine learning onthult metabole routes verstoord door de drugs, het aanbieden van nieuwe targets voor de bestrijding van de weerstand. De meeste antibiotica werken door te interfereren met kritische functies zoals DNA replicatie of constructie van de bacteriële celwand. Echter, deze mechanismen slechts een deel van het volledige beeld van hoe antibiotica act.

In een nieuwe studie van antibiotische werking, MIT-onderzoekers ontwikkelden een nieuwe machine-learning-aanpak om een ​​aanvullend mechanisme te ontdekken dat sommige antibiotica helpt bacteriën te doden. Dit secundaire mechanisme omvat het activeren van het bacteriële metabolisme van nucleotiden die de cellen nodig hebben om hun DNA te repliceren.

“Er wordt een dramatische energiebehoefte aan de cel gesteld als gevolg van de medicijnstress. Deze energiebehoefte vereist een metabolische reactie, en sommige van de metabolische bijproducten zijn giftig en dragen bij aan het doden van de cellen,zegt James Collins, de Termeer hoogleraar medische technologie en wetenschap aan het Institute for Medical Engineering and Science van MIT (IMES) en Afdeling Biologische Technologie, en de senior auteur van de studie. Collins is ook co-leider van de Abdul Latif Jameel Clinic for Machine Learning in Health.

Het benutten van dit mechanisme zou onderzoekers kunnen helpen nieuwe medicijnen te ontdekken die samen met antibiotica kunnen worden gebruikt om hun dodende vermogen te vergroten, zeggen de onderzoekers.

Jason Yang, een IMES-onderzoeker, is de eerste auteur van het papier, die in mei verschijnt 9 probleem van Cel. Andere auteurs zijn onder meer Sarah Wright, een recente MIT MEng-ontvanger; Meagan Hamblin, een voormalige onderzoekstechnicus van het Broad Institute; Miguel Alcantar, een MIT afgestudeerde student; Allison Lopatkin, een IMES-postdoc; Douglas McCloskey en Lars Schrubbers van het Novo Nordisk Foundation Center for Biosustainability; Sangeeta Satish en Amir Nili, beiden pas afgestudeerd aan de Universiteit van Boston; Bernhard Palsson, een professor in bio-engineering aan de Universiteit van Californië in San Diego; en Graham Walker, een MIT-professor biologie.

“White-box” machinaal leren

Collins en Walker bestuderen al jaren de werkingsmechanismen van antibiotica, en hun werk heeft aangetoond dat behandeling met antibiotica de neiging heeft om veel cellulaire stress te veroorzaken, waardoor een enorme energiebehoefte aan bacteriële cellen ontstaat. In de nieuwe studie, Collins en Yang besloten een machine-learning aanpak te volgen om te onderzoeken hoe dit gebeurt en wat de gevolgen zijn.

Voordat ze met computermodellen begonnen, de onderzoekers voerden honderden experimenten uit E. coli. Ze behandelden de bacterie met een van de drie antibiotica: ampicilline, ciprofloxacine, of gentamicine, en bij elk experiment, ze hebben er ook een toegevoegd van ongeveer 200 verschillende metabolieten, inclusief een reeks aminozuren, koolhydraten, en nucleotiden (de bouwstenen van DNA). Voor elke combinatie van antibiotica en metabolieten, ze maten de effecten op de celoverleving.

“We hebben een diverse reeks metabolische verstoringen gebruikt, zodat we de effecten van het verstoren van het nucleotidemetabolisme konden zien, aminozuurmetabolisme, en andere soorten metabolische subnetwerken,"Dat gezegd hebbende. “We wilden fundamenteel begrijpen welke voorheen onbeschreven metabolische routes belangrijk zouden kunnen zijn om te begrijpen hoe antibiotica doden.”

Veel andere onderzoekers hebben machine learning-modellen gebruikt om gegevens uit biologische experimenten te analyseren, door een algoritme te trainen om voorspellingen te genereren op basis van experimentele gegevens. Echter, deze modellen zijn typisch ‘black-box’,Dit betekent dat ze de mechanismen die ten grondslag liggen aan hun voorspellingen niet onthullen.

Om dat probleem te omzeilen, het MIT-team koos voor een nieuwe aanpak die zij ‘white-box’ machine-learning noemen. In plaats van hun gegevens rechtstreeks in een machine-learning-algoritme in te voeren, ze hebben het eerst door een computermodel op genoomschaal geleid E. coli metabolisme dat was gekarakteriseerd door het laboratorium van Palsson. Hierdoor konden ze een reeks ‘metabolische toestanden’ genereren die door de gegevens worden beschreven. Dan, ze voerden deze toestanden in een machine-learning-algoritme, die in staat was om verbanden te identificeren tussen de verschillende toestanden en de resultaten van behandeling met antibiotica.

Omdat de onderzoekers al de experimentele omstandigheden kenden die elke toestand produceerden, ze waren in staat om te bepalen welke metabolische routes verantwoordelijk waren voor hogere niveaus van celdood.

“Wat we hier demonstreren is dat door de netwerksimulaties eerst de gegevens te laten interpreteren en vervolgens het machine-learning-algoritme een voorspellend model te laten bouwen voor onze antibiotica-dodaliteitsfenotypes., de items die door dat voorspellende model worden geselecteerd, komen rechtstreeks overeen met trajecten die we experimenteel hebben kunnen valideren, dat is heel spannend,"Dat gezegd hebbende.

Markus Covert, een universitair hoofddocent bio-engineering aan de Stanford University, zegt dat de studie een belangrijke stap is in de richting van het aantonen dat machinaal leren kan worden gebruikt om de biologische mechanismen bloot te leggen die input en output met elkaar verbinden.

"Biologie, vooral voor medische toepassingen, heeft alles te maken met het mechanisme,zegt Covert, die niet betrokken was bij het onderzoek. 'Je wilt iets vinden dat medicijnbaar is. Voor de typische bioloog, het was niet zinvol om dit soort verbanden te vinden zonder te weten waarom de inputs en outputs met elkaar verbonden zijn.”

Metabolische stress

Dit model leverde de nieuwe ontdekking op: nucleotidemetabolisme, vooral het metabolisme van purines zoals adenine, speelt een sleutelrol in het vermogen van antibiotica om bacteriële cellen te doden. Behandeling met antibiotica leidt tot cellulaire stress, waardoor cellen bijna geen purinenucleotiden meer hebben. De inspanningen van de cellen om de productie van deze nucleotiden op te voeren, die nodig zijn voor het kopiëren van DNA, stimuleert het algehele metabolisme van de cellen en leidt tot een opeenhoping van schadelijke metabolische bijproducten die de cellen kunnen doden.

“We geloven nu dat wat er aan de hand is, een reactie is op deze zeer ernstige purine-uitputting, cellen zetten het purinemetabolisme aan om daarmee om te gaan, maar het purinemetabolisme zelf is energetisch gezien erg duur en dus versterkt dit de energetische onbalans waarmee de cellen al worden geconfronteerd,"Dat gezegd hebbende.

De bevindingen suggereren dat het mogelijk kan zijn om de effecten van sommige antibiotica te versterken door ze samen met andere geneesmiddelen toe te dienen die de metabolische activiteit stimuleren.. “Als we de cellen naar een energetisch stressvollere toestand kunnen brengen, en de cel ertoe aanzetten meer metabolische activiteit aan te zetten, dit misschien een manier om antibiotica te versterken zijn,"Dat gezegd hebbende.

De “white-box” modeling aanpak die in deze studie zou ook nuttig zijn voor het bestuderen van zijn hoe de verschillende soorten drugs invloed hebben op ziekten zoals kanker, suikerziekte, of neurodegeneratieve ziekten, zeggen de onderzoekers. Ze zijn nu met behulp van een soortgelijke aanpak om te onderzoeken hoe tuberculose overleeft behandeling met antibiotica en wordt resistente.

Bron: http://news.mit.edu door Anne Trafton