Aktivierung eines neuen Verständnisses der Genregulation

Regulation der Genexpression – Gene ein- oder ausschalten, ihre Expression zu erhöhen oder zu verringern – ist entscheidend für die Definition der Zellidentität während der Entwicklung und die Koordinierung der Zellaktivität während der gesamten Lebensdauer der Zelle. Das gängige Modell der Genregulation stellt sich den Zellkern als einen großen Raum vor, in dem Moleküle, die an der DNA-Transkription beteiligt sind, scheinbar willkürlich herumschweben, bis sie auf eine DNA-Sequenz oder eine andere Transkriptionsmaschinerie stoßen, an die sie binden können, mit anderen Worten, ein willkürlicher Ansatz.

Dieses Paradigma wird auf den Kopf gestellt, jedoch, wie in den letzten Jahren Forscher entdeckt haben, dass es sich nicht um amorphe Räume handelt, die von zufälligen Kollisionen abhängig sind, Zellen unterteilen ihre Prozesse tatsächlich in diskrete membranlose Strukturen, um relevante Moleküle zu versammeln, dadurch ihre Interaktionen besser koordinieren. Forschungen aus dem Labor von Richard Young, Mitglied des Whitehead Institute, und anderen haben Anfang des Jahres gezeigt, dass eine solche Kompartimentierung von entscheidender Bedeutung ist, bisher unbeobachteter Aspekt der Genregulation.

Die neuesten Forschungsergebnisse aus Youngs Labor, online veröffentlicht in der Zeitschrift Zelle, geht weiter darauf ein, wie eine solche Kompartimentierung hilft, die Transkriptionsregulation zu orchestrieren, indem sie die Rolle der Aktivierungsdomäne aufdeckt, ein Teil der Transkriptionsfaktoren, die zuvor geheimnisumwittert waren. Eine Seite der Transkriptionsfaktoren, enthält die DNA-Bindungsdomäne, bindet an eine DNA-Region in der Nähe eines Gens. Das andere Ende, wird als Aktivierungsdomäne bezeichnet, fängt dann Moleküle ein, die die Genexpression beeinflussen, Verankerung dieser Transkriptionsmaschinerie in der Nähe des Gens.

Diese jüngste Arbeit zeigt, dass Aktivierungsdomänen ihre Aufgabe erfüllen, indem sie mit anderen Transkriptionsproteinen ineinandergreifen, um Flüssigkeit zu bilden Tröpfchen in der Nähe der Gene, die sie regulieren. Der Prozess, bei dem die Moleküle innerhalb der Umgebung der Zelle ein bestimmtes Flüssigkeitskompartiment bilden – wie Öl, das sich nicht mit Essig in einem Salatdressing vermischt –, wird als Phasentrennung bezeichnet.

Ein derart entwickeltes Verständnis der Genregulation hat enorme Auswirkungen auf die Medizin und die Wirkstoffforschung, da Fehler in der Genregulation Schlüsselkomponenten vieler Krankheiten sind, einschließlich Krebs. Das neue Modell könnte dabei helfen aufzuklären, wie Krankheiten Regulationsmechanismen vereinnahmen und wie therapeutische Interventionen solche Dysregulationen beheben könnten. Transkriptionsfaktoren waren traditionell schwer therapeutisch angreifbar, und das unvollständige Verständnis ihrer Struktur und Funktion könnte ein Teil des Grundes gewesen sein.

„Die Transkriptionsregulation ist für jede menschliche Funktion wichtig, von der Zelldifferenzierung über die Entwicklung bis hin zur Zellerhaltung,“, sagt Ann Boija, Co-Erstautor und Postdoktorand in Youngs Labor. „Trotzdem sind Struktur und Funktion der Aktivierungsdomäne auf den Transkriptionsfaktoren kaum verstanden.“

Die meisten Proteine ​​lagern sich in definierten dreidimensionalen Strukturen ein und können sich nur mit anderen Molekülen verbinden, die in einer bestimmten Orientierung perfekt zu ihnen passen, wie ein Schlüssel im Schloss. Die Aktivierungsdomänen von Transkriptionsfaktorproteinen, jedoch, enthalten sogenannte intrinsisch ungeordnete Regionen, die sich eher wie gekochte Spaghetti verhalten, willkürlich in flexible Formen verheddern. Diese Störung ermöglicht es den Molekülen, an vielen Stellen zu binden, ein dynamisches Netzwerk aus losen Verbindungen zu schaffen, das eine Phasentrennung auszulösen scheint.

„Ich habe jahrzehntelang Regulierungsbiologie gelehrt, wobei ich mich von Schloss-und-Schlüssel-Strukturen inspirieren ließ. Sie sind elegant, und einfach zu visualisieren und zu modellieren, aber sie erzählen nicht die ganze Geschichte,“, sagt Jung, der auch Professor für Biologie am MIT ist. „Phasentrennung war das fehlende Stück.“

In Experimenten mit einer Vielzahl von Transkriptionsfaktoren, Boija und Co-Erstautor Isaac Klein, Postdoc in Youngs Labor und Stipendiat für medizinische Onkologie am Dana-Farber Cancer Institute, fanden heraus, dass die Transkriptionsfaktoren mit Mediator ineinandergreifen, ein Molekül, das bei der Aktivierung von Genen hilft, und in Tröpfchen phasengetrennt, und dass dieser Prozess mit der Genaktivierung verbunden war. Zu den untersuchten Transkriptionsfaktoren gehörte OCT4, was für die Aufrechterhaltung des Zustands embryonaler Stammzellen wichtig ist; der Östrogenrezeptor (IST), die bei Brustkrebs eine Rolle spielt; und GCN4, ein gut untersuchter Modelltranskriptionsfaktor in Hefe.

„Wir haben eine Verbindung zwischen Genaktivierung und Phasentrennung in einem breiten Spektrum von Kontexten gefunden,“, sagt Klein, was darauf hindeutet, dass dieser Mechanismus ein gemeinsames Merkmal der Transkriptionsregulation ist.

Die Entdeckung hat Auswirkungen auf viele Krankheiten, wie Krebs, in denen Krebsgene phasengetrennte Tröpfchen verwenden können, um ihre Expression zu steigern. Neue Therapieansätze könnten sich auf das Auflösen der Tröpfchen konzentrieren, und die Wirkstoffforschung kann Tests beinhalten, wie sich das Medikament – ​​oder Zielmolekül – innerhalb und außerhalb der Tröpfchen verhält. Dieses neue Modell der Funktionsweise von Transkriptionsfaktoren schreibt nicht nur das Verständnis der Transkriptionsregulation neu, es eröffnet neue Wege für die Wirkstoffforschung und therapeutische Ansätze.

Quelle: www.technology.org, von Greta Friar