Aktivigi novan komprenon pri genreguligo

Reguligo de genesprimo - ŝalti aŭ malŝalti genojn, pliigi aŭ malpliigi ilian esprimon - estas kritika por difini ĉelidentecon dum evoluo kaj kunordigi ĉelan agadon dum la vivdaŭro de la ĉelo.. La komuna modelo de genreguligo imagas la nukleon de la ĉelo kiel grandan spacon en kiu molekuloj implikitaj en DNA-transskribo flosas ĉirkaŭe ŝajne hazarde ĝis ili trovas DNA-sekvencon aŭ alian transskriban maŝinaron al kiu ili povas ligi., Alivorte, hazarda alproksimiĝo.

Ĉi tiu paradigmo estas renversita, tamen, ĉar dum la lastaj jaroj esploristoj malkovris, ke prefere ol esti amorfaj spacoj dependaj de hazardaj kolizioj., ĉeloj fakte dividas siajn procezojn en diskretajn senmembranajn strukturojn por kunigi signifajn molekulojn., tiel pli bone kunordigante iliajn interagojn. Esploroj de la laboratorio de membro de Whitehead Institute Richard Young kaj aliaj pli frue ĉi-jare raportis, ke tia disdividado estas decida., antaŭe-neobservita aspekto de genreguligo.

La plej nova esplorado de la laboratorio de Young, eldonita interrete en la revuo Ĉelo, pliprofundiĝas pri kiel tia sekcio helpas reĝisori transskriban reguligon rivelante la rolon de la aktiviga domajno., parto de transkripcifaktoroj antaŭe envolvitaj en mistero. Unu flanko de transkripcifaktoroj, enhavante la DNA-ligan domajnon, ligas al regiono de DNA proksime de geno. La alia fino, nomita la aktiviga domajno, tiam kaptas molekulojn kiuj influas genekspresion, ankri tiun transskriban maŝinaron proksime de la geno.

Ĉi tiu plej lastatempa laboro rivelas ke aktivigaj domajnoj faras sian laboron per enplektaĵo kun aliaj transskribaj proteinoj por formi likvaĵon gutetoj proksime de la genoj kiujn ili reguligas. La procezo per kiu la molekuloj formas klaran likvan kupeon ene de la medio de la ĉelo - kiel oleo rifuzanta miksi kun vinagro en salata pansaĵo - estas nomita faza apartigo..

Tia evoluinta kompreno de genreguligo havas enormajn implicojn por medicino kaj drogeltrovo, ĉar eraroj en genreguligo estas ŝlosilaj komponentoj de multaj malsanoj, inkluzive de kanceroj. La nova modelo povus helpi prilumi kiel malsanoj traktas reguligajn mekanismojn kaj kiel terapiaj intervenoj povus solvi tian misreguladon.. Transkripcifaktoroj estis tradicie malfacile celeblaj terapie, kaj la nekompleta kompreno de ilia strukturo kaj funkcio eble estis parto de la kialo.

"Transskriba reguligo estas grava por ĉiu homa funkcio, de ĉeldiferencigo ĝis evoluo ĝis ĉeltenado,” diras Ann Boija, kununua verkinto kaj postdoktoriĝa esploristo en la laboratorio de Young. "Malgraŭ tiu fakto la strukturo kaj funkcio de la aktiviga domajno sur la transkripcifaktoroj estis malbone komprenitaj."

La plej multaj proteinoj ekloĝas en difinitajn tridimensiajn strukturojn kaj povas nur ligi kun aliaj molekuloj kiuj perfekte konvenas al ili en specifa orientiĝo., kiel ŝlosilo en seruro. La aktivigaj domajnoj de transkripcifaktorproteinoj, tamen, enhavas kio estas konataj kiel interne senordaj regionoj, kiuj kondutas pli kiel fadenoj de kuiritaj spagetoj, implikante hazarde en flekseblajn formojn. Ĉi tiu malordo permesas al la molekuloj ligi ĉe multaj punktoj, kreante dinamikan reton de lozaj ligoj kiuj ŝajnas ekigi fazpartiigon.

"Mi instruis reguligan biologion dum jardekoj uzante inspiron de ŝlosilaj strukturoj. Ili estas elegantaj, kaj facile bildigi kaj modeligi, sed ili ne rakontas la tutan historion,” diras Young, kiu ankaŭ estas profesoro pri biologio ĉe MIT. "Faza apartigo estis la mankanta peco."

En eksperimentoj kun diversaj transkripcifaktoroj, Boija kaj kununua verkinto Isaac Klein, postdoktoro en la laboratorio de Young kaj medicina onkologia ulo ĉe la Dana-Farber Cancer Institute, trovis, ke la transkripcifaktoroj kongruis kun Mediator, molekulo kiu helpas aktivigi genojn, kaj fazo apartigita en gutetojn, kaj ke tiu procezo estis asociita kun genaktivigo. La transkripcifaktoroj kiujn ili esploris inkludis OCT4, kiu estas grava por konservi la staton de embriaj stamĉeloj; la estrogena ricevilo (IS), kiu ludas rolon en mama kancero; kaj GCN4, bone studita modela transkripcifaktoro en gisto.

"Ni trovis ligon inter gena aktivigo kaj faza apartigo tra larĝa spektro de kuntekstoj,” Klein diras, sugestante ke tiu mekanismo estas ofta trajto de transskriba reguligo.

La malkovro havas implicojn por multaj malsanoj, kiel kancero, en kiu kancergenoj povas uzi fazajn disigitajn gutetojn por helpi pligrandigi sian esprimon. Novaj terapiaj aliroj povus koncentriĝi pri solvado de la gutetoj, kaj malkovro de drogoj povas korpigi testadon pri kiel la drogo - aŭ celmolekulo - kondutas interne kontraŭ ekstere de la gutetoj.. Ĉi tiu nova modelo de kiel funkcias transkripcifaktoroj ne nur reverkas la komprenon de transkripcia reguligo, ĝi malfermas novajn vojojn por malkovro de drogoj kaj terapiaj aliroj.

Fonto: www.technology.org, de Greta Friar