Activando una nueva comprensión de la regulación génica

Regulación de la expresión génica: activación o desactivación de genes, aumentar o disminuir su expresión: es fundamental para definir la identidad celular durante el desarrollo y coordinar la actividad celular a lo largo de la vida de la célula. El modelo común de regulación génica imagina el núcleo de la célula como un gran espacio en el que las moléculas involucradas en la transcripción del ADN flotan aparentemente al azar hasta que tropiezan con una secuencia de ADN u otra maquinaria transcripcional a la que pueden unirse., en otras palabras, un enfoque al azar.

Este paradigma está siendo volcado, sin embargo, ya que en los últimos años los investigadores han descubierto que en lugar de ser espacios amorfos dependientes de colisiones fortuitas, las células en realidad compartimentan sus procesos en estructuras discretas sin membrana para congregar moléculas relevantes, coordinando así mejor sus interacciones. La investigación del laboratorio del miembro del Instituto Whitehead, Richard Young, y otros, a principios de este año, informó que dicha compartimentación es un factor crucial, aspecto previamente no observado de la regulación génica.

La última investigación del laboratorio de Young, Publicado en línea en la revista Célula, profundiza en cómo dicha compartimentación ayuda a orquestar la regulación transcripcional al revelar el papel del dominio de activación, una parte de los factores de transcripción previamente envueltos en misterio. Un lado de los factores de transcripción, que contiene el dominio de unión al ADN, se une a una región de ADN cerca de un gen. El otro extremo, llamado dominio de activación, luego captura moléculas que impactan la expresión génica, anclar esa maquinaria transcripcional cerca del gen.

Este trabajo más reciente revela que los dominios de activación hacen su trabajo al combinarse con otras proteínas de transcripción para formar líquidos. gotas cerca de los genes que regulan. El proceso por el cual las moléculas forman un compartimento líquido distinto dentro del entorno de la célula, como el aceite que se niega a mezclarse con el vinagre en un aderezo para ensaladas, se denomina separación de fases..

Una comprensión tan evolucionada de la regulación génica tiene enormes implicaciones para la medicina y el descubrimiento de fármacos., ya que los errores en la regulación génica son componentes clave de muchas enfermedades, incluidos los cánceres. El nuevo modelo podría ayudar a iluminar cómo las enfermedades cooptan los mecanismos reguladores y cómo las intervenciones terapéuticas podrían remediar tal desregulación.. Tradicionalmente, los factores de transcripción han sido difíciles de abordar terapéuticamente, y la comprensión incompleta de su estructura y función puede haber sido parte de la razón.

“La regulación transcripcional es importante para cada función humana, desde la diferenciación celular hasta el desarrollo y el mantenimiento celular,” dice Ana Boija, co-primer autor e investigador postdoctoral en el laboratorio de Young. "A pesar de ese hecho, la estructura y la función del dominio de activación en los factores de transcripción no se conocen bien".

La mayoría de las proteínas se asientan en estructuras tridimensionales definidas y solo pueden unirse con otras moléculas que se ajusten perfectamente a ellas en una orientación específica., como una llave en una cerradura. Los dominios de activación de las proteínas del factor de transcripción, sin embargo, contienen lo que se conoce como regiones intrínsecamente desordenadas, que se comportan más como hilos de espaguetis cocidos, enredándose al azar en formas flexibles. Este desorden permite que las moléculas se unan en muchos puntos, creando una red dinámica de conexiones sueltas que parece precipitar la separación de fases.

“He enseñado biología regulatoria durante décadas inspirándome en estructuras de cerradura y llave. son elegantes, y fácil de visualizar y modelar, pero no cuentan toda la historia,” dice joven, quien también es profesor de biología en el MIT. “La separación de fases era la pieza que faltaba”.

En experimentos con una variedad de factores de transcripción, Boija y co-primer autor Isaac Klein, un post-doctorado en el laboratorio y oncología médica compañero de Young en el Instituto de Cáncer Dana-Farber, encontraron que los factores de transcripción engranados con Mediador, una molécula que ayuda a activar los genes, y la fase separada en gotitas, y que este proceso se asoció con la activación de genes. Los factores de transcripción que investigaron incluyen Oct4, lo cual es importante para mantener el estado de las células madre embrionarias; el receptor de estrógeno (ES), que juega un papel en el cáncer de mama; y GCN4, un factor de transcripción modelo bien estudiado en la levadura.

“Encontramos un vínculo entre la activación de genes y la separación de fases en un amplio espectro de contextos.,dice klein, lo que sugiere que este mecanismo es una característica común de la regulación transcripcional.

El descubrimiento tiene implicaciones para muchas enfermedades., como el cáncer, en el que los genes del cáncer pueden usar gotitas separadas en fase para ayudar a aumentar su expresión. Los nuevos enfoques terapéuticos podrían centrarse en disolver las gotas, y el descubrimiento de fármacos puede incorporar pruebas de cómo se comporta el fármaco, o la molécula objetivo, dentro y fuera de las gotas.. Este nuevo modelo de cómo funcionan los factores de transcripción no solo está reescribiendo la comprensión de la regulación transcripcional, está abriendo nuevos caminos para el descubrimiento de fármacos y enfoques terapéuticos.

Fuente: www.technology.org, por Greta Fray