¿Por qué demasiada reparación del ADN puede dañar el tejido

sistema de reparación hiperactiva promueve la muerte celular después de daño en el ADN por ciertas toxinas, Un estudio muestra que. la reparación del ADN enzimas de células ayudan a sobrevivir daños en sus genomas, que surge como un subproducto normal de la actividad celular y también puede ser causado por las toxinas ambientales. sin embargo, en determinadas situaciones, la reparación del ADN puede llegar a ser perjudicial para las células, provocando una respuesta inflamatoria que produce daño tisular grave.

MIT Profesor Leona Samson ha determinado ahora que la inflamación es un componente clave de la manera que este daño se produce en las células fotorreceptoras en la retina de los ratones. Acerca de 10 hace años que, ella y sus colegas descubrieron que la iniciación hiperactiva de los sistemas de reparación del ADN puede conducir a daño en la retina y ceguera en ratones. La enzima clave en este proceso, conocido como Aag glicosilasa, También puede causar daños en otros tejidos cuando se vuelve hiperactivo.

“Es otro caso en el que a pesar de que la inflamación está ahí para protegerte, en algunas circunstancias puede ser perjudicial, cuando es hiperactiva,”Dice Samson, profesora emérita de la biología y la ingeniería biológica y el autor principal del estudio.

Aag glicosilasa ayuda a reparar el daño del ADN causado por una clase de fármacos conocidos como agentes alquilantes, que se usan comúnmente como medicamentos de quimioterapia y también se encuentran en contaminantes tales como humo de tabaco y de escape de combustible. daño en la retina de estos fármacos no se ha visto en pacientes humanos, pero los agentes alquilantes pueden producir un daño similar en otros tejidos humanos, Samson dice. El nuevo estudio, lo que revela cómo conduce hiperactividad AAG a la muerte celular, sugerir posibles dianas para fármacos que podrían impedir tales daños.

A la izquierda, fotorreceptor células de la retina tienen graves daños sufrido después del tratamiento con un agente alquilante. Este daño se agrava por la enzima de reparación del ADN Aag. A la derecha, células fotorreceptoras que carecen de Aag aparecen normal de tratamiento siguiente con el agente alquilante. Cortesía de los investigadores

Mariacarmela Allocca, un ex-post-doctorado del MIT, es el autor principal del estudio, que aparece en feb. 12 cuestión de Science Signaling. MIT asistente técnico Joshua Corrigan, ex post-doctorado Aprotim Mazumder, y el ex asistente técnico Kimberly falsos son también autores del documento.

Un circulo vicioso

en un 2009 estudiar, Samson y sus colegas encontraron que un nivel relativamente bajo de la exposición a un agente de alquilación dado lugar a tasas muy altas de daño en la retina en ratones. Los agentes alquilantes producen tipos específicos de daños en el ADN, y Aag glicosilasa normalmente inicia la reparación de tales daños. sin embargo, en ciertos tipos de células que tienen niveles más altos de Aag, tal como fotorreceptores de ratón, conjuntos hiperactividad de la enzima en marcha una cadena de acontecimientos que finalmente conduce a la muerte celular.

En el nuevo estudio, Los investigadores querían encontrar exactamente cómo sucede esto. Sabían que era Aag hiperactiva en las células afectadas, pero no sabían exactamente cómo se estaba llevando a la muerte celular o lo que estaba ocurriendo tipo de muerte celular. Los investigadores sospecharon inicialmente que era la apoptosis, un tipo de muerte celular programada en el que una célula que muere se rompe gradualmente y absorbido por otras células.

sin embargo, pronto se encontró evidencia de que otro tipo de muerte celular llamada necrosis representa la mayor parte de los daños. Cuando Aag comienza tratando de reparar el daño del ADN causado por el agente de alquilación, se corta a cabo tantas bases de ADN dañado que hiperactiva un PARP enzima llamada, que induce necrosis. Durante este tipo de muerte celular, Las células se rompen y derraman su contenido, que alerta al sistema inmune que algo está mal.

Una de las proteínas secretadas por las células que mueren, conocido como HMGB1, estimula la producción de sustancias químicas que atraen células inmunitarias llamadas macrófagos, que penetran específicamente en la capa de fotorreceptores de la retina. Estos macrófagos producen especies de oxígeno altamente reactivas, moléculas que crean más daño y hacen que el ambiente sea aún más inflamatorio.. Esto a su vez causa más daño en el ADN., que es reconocido por Aag.

“Eso empeora la situación, porque la Aag glicosilasa actuará sobre las lesiones producidas por la inflamación, por lo que obtienes un círculo vicioso, y la reparación del ADN provoca cada vez más degeneración y necrosis en la capa de fotorreceptores,Sansón dice.

Nada de esto sucede en ratones que carecen de Aag o PARP, y no ocurre en otras células del ojo o en la mayoría de los otros tejidos del cuerpo.

“Me sorprende lo segmentado que está esto. Las otras células de la retina no se ven afectadas en absoluto., y deben experimentar la misma cantidad de daño en el ADN. Asi que, una posibilidad es que tal vez no expresen Aag, mientras que las células fotorreceptoras hacen,Sansón dice.

“Estos estudios moleculares son emocionantes, ya que han ayudado a definir la fisiopatología subyacente asociada con el daño retiniano,” dice Ben Van Houten, profesor de farmacología y biología química en la Universidad de Pittsburgh, que no participó en el estudio. “La reparación del ADN es fundamental para la herencia fiel del material genético de una célula. sin embargo, la misma acción de algunas enzimas reparadoras del ADN puede resultar en la producción de intermediarios tóxicos que exacerban la exposición a agentes genotóxicos”.

Efectos variados

Los investigadores también encontraron que la inflamación y la necrosis de la retina eran más graves en los ratones macho que en las hembras.. Sospechan que el estrógeno, que puede interferir con la actividad de PARP, puede ayudar a suprimir la vía que conduce a la inflamación y la muerte celular.

El laboratorio de Samson tiene encontrado previamente que la actividad de Aag también puede exacerbar el daño al cerebro durante un accidente cerebrovascular, en ratones. El mismo estudio reveló que la actividad de Aag también empeora la inflamación y el daño tisular en el hígado y el riñón después de la privación de oxígeno.. La muerte celular impulsada por Aag también se ha observado en el cerebelo del ratón y en algunas células pancreáticas y de la médula ósea..

Los efectos de la hiperactividad de Aag han sido poco estudiados en humanos., pero hay evidencia de que los individuos sanos tienen niveles muy variables de la enzima, sugiriendo que podría tener diferentes efectos en diferentes personas.

“Es de suponer que hay algunos tipos de células en el cuerpo humano que respondan del mismo modo que los fotorreceptores de ratón,Sansón dice. “Ellos sólo pueden no ser el mismo conjunto de células”.

La investigación fue financiada por los Institutos Nacionales de Salud.

Fuente: http://news.mit.edu