Délivrer des gènes fonctionnels dans les cellules pour remplacer les gènes mutés, une approche connue sous le nom de thérapie génique, a le potentiel de traiter de nombreux types de maladies. Les premiers efforts pour fournir des gènes aux cellules malades se sont concentrés sur l'ADN, mais de nombreux scientifiques explorent maintenant la possibilité d'utiliser l'ARN à la place, qui pourrait offrir une meilleure sécurité et une livraison plus facile.

Les ingénieurs biologiques du MIT ont maintenant mis au point un moyen de réguler l'expression de l'ARN une fois qu'il pénètre dans les cellules, en leur donnant un contrôle précis sur la dose de protéines qu'un patient reçoit. Cette technologie pourrait permettre aux médecins d'adapter plus précisément le traitement à chaque patient, et il offre également un moyen de désactiver rapidement les gènes, si nécessaire.

"Nous pouvons contrôler très discrètement la façon dont différents gènes sont exprimés," dit Jacob Becraft, un étudiant diplômé du MIT et l'un des principaux auteurs de l'étude, qui apparaît dans l'OPO. 16 problème de Nature Chimie Biologie. « Historiquement, les thérapies géniques ont rencontré des problèmes de sécurité, mais avec de nouvelles avancées en biologie synthétique, nous pouvons créer des paradigmes entièrement nouveaux de « thérapies intelligentes » qui interagissent activement avec les propres cellules du patient pour accroître l'efficacité et la sécurité. »

Becraft et ses collègues du MIT ont créé une entreprise pour développer davantage cette approche, avec un accent initial sur le traitement du cancer. Tyler Wagner, un récent titulaire d'un doctorat de l'Université de Boston, est également l'un des principaux auteurs de l'article. Tasuku Kitada, un ancien MIT postdoc, et Ron Weiss, professeur de génie biologique au MIT et membre de l'Institut Koch, sont des auteurs seniors.

circuits d'ARN

Jusqu'à présent, seules quelques thérapies géniques ont été approuvées pour un usage humain, mais les scientifiques travaillent et testent de nouveaux traitements de thérapie génique pour des maladies telles que la drépanocytose, hémophilie, et maladie oculaire congénitale, parmi beaucoup d'autres.

Comme outil de thérapie génique, L'ADN peut être difficile à travailler. Lorsqu'ils sont portés par des nanoparticules synthétiques, les particules doivent être livrées au noyau, qui peut être inefficace. Les virus sont beaucoup plus efficaces pour la livraison d'ADN; toutefois, ils peuvent être immunogènes, difficile, et coûteux à produire, et intègrent souvent leur ADN dans le propre génome de la cellule, limiter leur applicabilité dans les thérapies géniques.

L'ARN messager, ou ARNm, propose une approche plus directe, et non permanente, façon de modifier l'expression des gènes des cellules. Dans toutes les cellules vivantes, L'ARNm transporte des copies des informations contenues dans l'ADN vers des organites cellulaires appelés ribosomes, qui assemblent les protéines codées par les gènes. Donc, en délivrant un ARNm codant pour un gène particulier, les scientifiques peuvent induire la production de la protéine souhaitée sans avoir à introduire de matériel génétique dans le noyau d'une cellule ou à l'intégrer dans le génome.

Pour aider à rendre la thérapie génique basée sur l'ARN plus efficace, l'équipe du MIT a entrepris de contrôler avec précision la production de protéines thérapeutiques une fois que l'ARN pénètre dans les cellules. Pour faire ça, ils ont décidé d'adapter les principes de la biologie synthétique, qui permettent une programmation précise des circuits d'ADN synthétique, à l'ARN.

Les nouveaux circuits des chercheurs consistent en un seul brin d'ARN qui comprend des gènes pour les protéines thérapeutiques souhaitées ainsi que des gènes pour les protéines de liaison à l'ARN, qui contrôlent l'expression des protéines thérapeutiques.

"En raison de la nature dynamique de la réplication, les performances des circuits peuvent être ajustées pour permettre à différentes protéines de s'exprimer à différents moments, tous issus du même brin d'ARN," dit Becraft.

Cela permet aux chercheurs d'activer les circuits au bon moment en utilisant des médicaments à « petites molécules » qui interagissent avec les protéines de liaison à l'ARN. Lorsqu'un médicament comme la doxycycline, qui est déjà approuvé par la FDA, est ajouté aux cellules, il peut stabiliser ou déstabiliser l'interaction entre l'ARN et les protéines de liaison à l'ARN, selon la conception du circuit. Cette interaction détermine si les protéines bloquent ou non l'expression des gènes d'ARN.

Dans une précédente étude, les chercheurs ont également montré qu'ils pouvaient intégrer la spécificité cellulaire dans leurs circuits, afin que l'ARN ne devienne actif que dans les cellules cibles.

Cibler le cancer

L'entreprise que les chercheurs ont créée, Strand Thérapeutique, travaille actuellement à l'adaptation de cette approche à l'immunothérapie contre le cancer - une nouvelle stratégie de traitement qui consiste à stimuler le propre système immunitaire d'un patient pour attaquer les tumeurs.

Utilisation de l'ARN, les chercheurs prévoient de développer des circuits capables de stimuler sélectivement les cellules immunitaires pour attaquer les tumeurs, permettant de cibler les cellules tumorales qui ont métastasé dans des parties du corps difficiles d'accès. Par exemple, il s'est avéré difficile de cibler les cellules cancéreuses, telles que des lésions pulmonaires, avec de l'ARNm en raison du risque d'inflammation du tissu pulmonaire. Utilisation de circuits d'ARN, les chercheurs administrent d'abord leur thérapie à des types de cellules cancéreuses ciblées dans le poumon, et à travers leurs circuits génétiques, l'ARN activerait les lymphocytes T qui pourraient traiter les métastases du cancer ailleurs dans le corps.

"L'espoir est de provoquer une réponse immunitaire capable de capter et de traiter le reste des métastases dans tout le corps," dit Becraft. "Si vous êtes capable de traiter un site du cancer, alors votre système immunitaire s'occupera du reste, parce que vous avez maintenant construit une réponse immunitaire contre elle.

Utilisation de ces types de circuits d'ARN, les médecins seraient en mesure d'ajuster les doses en fonction de la réaction du patient, les chercheurs disent. Les circuits fournissent également un moyen rapide de désactiver la production de protéines thérapeutiques dans les cas où le système immunitaire du patient devient surstimulé., qui peut être potentiellement mortelle.

A l'avenir, les chercheurs espèrent développer des circuits plus complexes qui pourraient être à la fois diagnostiques et thérapeutiques - d'abord détecter un problème, comme une tumeur, puis produire le médicament approprié.

La source:

http://news.mit.edu, par Anne Trafton