कंप्यूटर मॉडल प्रोटीन डिज़ाइन पर अधिक नियंत्रण प्रदान करता है: नया दृष्टिकोण दवा के लक्ष्यों को बाँधने के लिए अनुकूलित प्रोटीन अनुक्रमों की एक विस्तृत विविधता उत्पन्न करता है.

सिंथेटिक प्रोटीन को डिजाइन करना जो कैंसर या अन्य बीमारियों के लिए दवाओं के रूप में कार्य कर सकता है, एक कठिन प्रक्रिया हो सकती है: इसमें आम तौर पर लाखों प्रोटीनों का एक पुस्तकालय बनाना शामिल होता है, फिर सही लक्ष्य को बांधने वाले प्रोटीन को खोजने के लिए पुस्तकालय की जांच करना.

एमआईटी जीवविज्ञानी अब एक अधिक परिष्कृत दृष्टिकोण लेकर आए हैं जिसमें वे कंप्यूटर मॉडलिंग का उपयोग करके यह अनुमान लगाते हैं कि विभिन्न प्रोटीन अनुक्रम लक्ष्य के साथ कैसे बातचीत करेंगे।. यह रणनीति बड़ी संख्या में उम्मीदवार तैयार करती है और विभिन्न प्रोटीन लक्षणों पर अधिक नियंत्रण भी प्रदान करती है, एमी कीटिंग कहती हैं, जीवविज्ञान के एक प्रोफेसर, कोच संस्थान का एक सदस्य, और अनुसंधान दल के नेता.

“हमारी पद्धति आपको एक बहुत बड़ा खेल का मैदान प्रदान करती है जहां आप ऐसे समाधान चुन सकते हैं जो एक दूसरे से बहुत अलग हैं और जिनकी ताकत और देनदारियां अलग-अलग होंगी।," वह कहती है. “हमारी आशा है कि हम उन शुरुआती हिट्स के थ्रूपुट को उपयोगी में बढ़ाने के लिए संभावित समाधानों की एक विस्तृत श्रृंखला प्रदान कर सकते हैं, कार्यात्मक अणु।

में छपने वाले एक पेपर में राष्ट्रीय विज्ञान अकादमी की कार्यवाही अक्टूबर का सप्ताह. 15, कीटिंग और उनके सहयोगियों ने कई पेप्टाइड्स उत्पन्न करने के लिए इस दृष्टिकोण का उपयोग किया जो बीसीएल-2 नामक प्रोटीन परिवार के विभिन्न सदस्यों को लक्षित कर सकते हैं।, जो कैंसर को बढ़ने में मदद करते हैं.

हाल ही में पीएचडी प्राप्तकर्ता जस्टिन जेन्सन और विंसेंट ज़ू पेपर के प्रमुख लेखक हैं. अन्य लेखक पोस्टडॉक तीर्थ मंडल हैं, पूर्व लैब तकनीशियन लिंडसे स्ट्रेट्ज़, और पूर्व पोस्टडॉक लोथर रीच.

मॉडलिंग इंटरैक्शन

प्रोटीन औषधियाँ, बायोफार्मास्यूटिकल्स भी कहा जाता है, दवाओं का एक तेजी से बढ़ता वर्ग है जो कई प्रकार की बीमारियों के इलाज की क्षमता रखता है. ऐसी दवाओं की पहचान करने की सामान्य विधि लाखों प्रोटीनों की जांच करना है, या तो बेतरतीब ढंग से चुना गया या पहले से ही आशाजनक उम्मीदवारों के रूप में दिखाए गए प्रोटीन अनुक्रमों के वेरिएंट बनाकर चुना गया. इसमें प्रत्येक प्रोटीन का उत्पादन करने के लिए इंजीनियरिंग वायरस या यीस्ट शामिल है, फिर उन्हें लक्ष्य के सामने लाकर देखें कि कौन सा सबसे अच्छा बांधता है.

“यह मानक दृष्टिकोण है: या तो पूरी तरह से बेतरतीब ढंग से, या कुछ पूर्व ज्ञान के साथ, प्रोटीन की एक लाइब्रेरी डिज़ाइन करें, और फिर सबसे होनहार सदस्यों को बाहर निकालने के लिए पुस्तकालय में मछली पकड़ने जाएं,कीटिंग कहते हैं.

जबकि वह तरीका अच्छा काम करता है, यह आमतौर पर ऐसे प्रोटीन का उत्पादन करता है जो केवल एक ही विशेषता के लिए अनुकूलित होते हैं: यह लक्ष्य से कितनी अच्छी तरह जुड़ता है. यह अन्य उपयोगी सुविधाओं पर किसी भी नियंत्रण की अनुमति नहीं देता है, जैसे कि ऐसे लक्षण जो प्रोटीन की कोशिकाओं में प्रवेश करने की क्षमता या प्रतिरक्षा प्रतिक्रिया को उत्तेजित करने की प्रवृत्ति में योगदान करते हैं.

"इस तरह का काम करने का कोई स्पष्ट तरीका नहीं है - एक सकारात्मक रूप से चार्ज किए गए पेप्टाइड को निर्दिष्ट करें, उदाहरण के लिए - ब्रूट फ़ोर्स लाइब्रेरी स्क्रीनिंग का उपयोग करना,कीटिंग कहते हैं.

एक अन्य वांछनीय विशेषता उन प्रोटीनों की पहचान करने की क्षमता है जो अपने लक्ष्य से मजबूती से जुड़ते हैं लेकिन समान लक्ष्य से नहीं, जो यह सुनिश्चित करने में मदद करता है कि दवाओं के अनपेक्षित दुष्प्रभाव न हों. मानक दृष्टिकोण शोधकर्ताओं को ऐसा करने की अनुमति देता है, लेकिन प्रयोग अधिक बोझिल हो जाते हैं, कीटिंग कहते हैं.

नई रणनीति में पहले एक कंप्यूटर मॉडल बनाना शामिल है जो पेप्टाइड अनुक्रमों को लक्ष्य प्रोटीन के लिए उनकी बाध्यकारी आत्मीयता से जोड़ सकता है. इस मॉडल को बनाने के लिए, शोधकर्ताओं ने सबसे पहले इसके बारे में चुना 10,000 पेप्टाइड्स, प्रत्येक 23 लंबाई में अमीनो एसिड और संरचना में पेचदार, और बीसीएल-2 परिवार के तीन अलग-अलग सदस्यों के साथ उनके जुड़ाव का परीक्षण किया. उन्होंने जानबूझकर कुछ ऐसे अनुक्रम चुने जिनके बारे में उन्हें पहले से ही पता था कि वे अच्छी तरह से जुड़ेंगे, साथ ही वे अन्य लोग भी जानते थे जो ऐसा नहीं करेंगे, इसलिए मॉडल कई प्रकार की बाइंडिंग क्षमताओं के बारे में डेटा शामिल कर सकता है.

डेटा के इस सेट से, मॉडल एक "परिदृश्य" उत्पन्न कर सकता है कि प्रत्येक पेप्टाइड अनुक्रम प्रत्येक लक्ष्य के साथ कैसे इंटरैक्ट करता है. शोधकर्ता तब मॉडल का उपयोग यह अनुमान लगाने के लिए कर सकते हैं कि अन्य अनुक्रम लक्ष्यों के साथ कैसे बातचीत करेंगे, और वांछित मानदंडों को पूरा करने वाले पेप्टाइड उत्पन्न करते हैं.

इस मॉडल का उपयोग करना, शोधकर्ताओं ने उत्पादन किया 36 ऐसी भविष्यवाणी की गई थी कि पेप्टाइड्स परिवार के एक सदस्य को मजबूती से बांधेंगे लेकिन अन्य दो को नहीं. जब शोधकर्ताओं ने प्रयोगात्मक रूप से परीक्षण किया तो सभी उम्मीदवारों ने बहुत अच्छा प्रदर्शन किया, इसलिए उन्होंने एक अधिक कठिन समस्या का प्रयास किया: ऐसे प्रोटीन की पहचान करना जो दो सदस्यों से बंधता है लेकिन तीसरे से नहीं. इनमें से कई प्रोटीन सफल भी रहे.

“यह दृष्टिकोण एक बहुत ही विशिष्ट समस्या को प्रस्तुत करने और फिर उसे हल करने के लिए एक प्रयोग को डिजाइन करने से एक बदलाव का प्रतिनिधित्व करता है, अनुक्रम कार्य से कैसे संबंधित है, इस परिदृश्य को उत्पन्न करने के लिए पहले से ही कुछ कार्य निवेश करना, परिदृश्य को एक मॉडल में कैद करना, और फिर कई संपत्तियों के लिए इच्छानुसार इसका पता लगाने में सक्षम होना,कीटिंग कहते हैं.

Sagar Khare, रटगर्स विश्वविद्यालय में रसायन विज्ञान और रासायनिक जीव विज्ञान के एक एसोसिएट प्रोफेसर, का कहना है कि नया दृष्टिकोण निकट संबंधी प्रोटीन लक्ष्यों के बीच भेदभाव करने की अपनी क्षमता में प्रभावशाली है.

“ऑफ-टारगेट प्रभाव को कम करने के लिए दवाओं की चयनात्मकता महत्वपूर्ण है, और अक्सर चयनात्मकता को एन्कोड करना बहुत मुश्किल होता है क्योंकि बहुत सारे समान दिखने वाले आणविक प्रतिस्पर्धी होते हैं जो दवा को इच्छित लक्ष्य से अलग कर देंगे. यह कार्य दिखाता है कि इस चयनात्मकता को डिज़ाइन में ही कैसे एन्कोड किया जाए,खरे कहते हैं, जो शोध में शामिल नहीं था. "चिकित्सीय पेप्टाइड्स के विकास में अनुप्रयोग लगभग निश्चित रूप से सामने आएंगे।"

चयनात्मक औषधियाँ

बीसीएल-2 प्रोटीन परिवार के सदस्य क्रमादेशित कोशिका मृत्यु को विनियमित करने में महत्वपूर्ण भूमिका निभाते हैं. इन प्रोटीनों का अनियमित विनियमन कोशिका मृत्यु को रोक सकता है, ट्यूमर को अनियंत्रित रूप से बढ़ने में मदद करना, बहुत सी दवा कंपनियां इस प्रोटीन परिवार को लक्षित करने वाली दवाएं विकसित करने पर काम कर रही हैं. ऐसी दवाओं के प्रभावी होने के लिए, उनके लिए केवल एक प्रोटीन को लक्षित करना महत्वपूर्ण हो सकता है, क्योंकि इन सभी को बाधित करने से स्वस्थ कोशिकाओं में हानिकारक दुष्प्रभाव हो सकते हैं.

"कई मामलों में, ऐसा प्रतीत होता है कि कैंसर कोशिकाएं कोशिका अस्तित्व को बढ़ावा देने के लिए परिवार के केवल एक या दो सदस्यों का उपयोग कर रही हैं,कीटिंग कहते हैं. "सामान्य रूप में, यह स्वीकार किया गया है कि चयनात्मक एजेंटों का एक पैनल होना एक कच्चे उपकरण की तुलना में कहीं बेहतर होगा जिसने उन सभी को खत्म कर दिया।

शोधकर्ताओं ने इस अध्ययन में पहचाने गए पेप्टाइड्स पर पेटेंट के लिए आवेदन किया है, और उन्हें उम्मीद है कि संभावित दवाओं के रूप में उनका आगे परीक्षण किया जाएगा. कीटिंग की प्रयोगशाला अब इस नए मॉडलिंग दृष्टिकोण को अन्य प्रोटीन लक्ष्यों पर लागू करने पर काम कर रही है. इस प्रकार की मॉडलिंग न केवल संभावित दवाओं के विकास के लिए उपयोगी हो सकती है, बल्कि कृषि या ऊर्जा अनुप्रयोगों में उपयोग के लिए प्रोटीन भी पैदा कर रहा है, वह कहती है.

स्रोत:

एचटीटीपी://news.mit.edu, ऐनी ट्रैफ्टन द्वारा