Het activeren van een nieuw begrip van de genregulatie

Regulatie van genexpressie - draaien genen of uitschakelen, verhogen of verlagen van de expressie - is essentieel voor het definiëren celidentiteit tijdens de ontwikkeling en coördinatie cellulaire activiteit gedurende de levensduur van de cel. Het gemeenschappelijke model genregulatie veronderstelt de kern van de cel als een grote ruimte die betrokken moleculen in DNA transcriptie zweven rond schijnbaar willekeurig tot ze stuit DNA-sequentie of andere transcriptionele machinerie waaraan ze kunnen binden, met andere woorden, a haphazard approach.

Dit paradigma wordt upended, echter, zoals in de afgelopen jaren hebben de onderzoekers ontdekt dat in plaats van amorf ruimtes afhankelijk van toevallige botsingen, cellen werkelijk hokjes hun processen in discrete membraanloos structuren teneinde relevante moleculen samenkomen, waardoor betere coördinatie hun interacties. Uit onderzoek van het lab van Whitehead Institute lid Richard Young en anderen eerder dit jaar gemeld dat een dergelijke compartimentering is een cruciale, eerder onopgemerkte aspecten van genregulatie.

Het meest recente onderzoek van Young's lab, online gepubliceerd in het tijdschrift Cel, duikt verder in hoe een dergelijke compartimentering helpt orkestreren gentranscriptieregulatie door de onthulling van de rol van het activeringsdomein, een deel van transcriptiefactoren eerder een mysterie. Eén zijde van transcriptiefactoren, met het DNA-bindingsdomein, bindt aan een DNA-gebied nabij een gen. Het andere einde, riep het activeringsdomein, Vervolgens vangt moleculen die invloed genexpressie, verankeringsorgaan dat transcriptieapparaat nabij het gen.

Deze meest recente werk laat zien dat activatie domeinen hun werk doen door ingrijpen op andere transcriptie eiwitten in vloeibare vorm druppeltjes near the genes they regulate. The process by which the molecules form a distinct liquid compartment within the environment of the cell — like oil refusing to mix with vinegar in a salad dressing — is called phase separation.

Such an evolved understanding of gene regulation has enormous implications for medicine and drug discovery, as errors in gene regulation are key components of many diseases, including cancers. The new model could help illuminate how diseases coopt regulatory mechanisms and how therapeutic interventions might remedy such dysregulation. Transcription factors have traditionally been hard to target therapeutically, and the incomplete understanding of their structure and function may have been part of the reason.

“Transcriptional regulation is important for every human function, from cell differentiation to development to cell maintenance,” says Ann Boija, co-first author and postdoctoral researcher in Young’s lab. “Despite that fact the structure and function of the activation domain on the transcription factors have been poorly understood.”

Most proteins settle into defined three-dimensional structures and can only bind with other molecules that fit them perfectly in a specific orientation, like a key in a lock. The activation domains of transcription factor proteins, echter, contain what are known as intrinsically disordered regions, which behave more like strands of cooked spaghetti, tangling at random into flexible shapes. This disorder allows the molecules to bind at many points, creating a dynamic network of loose connections that appears to precipitate phase separation.

“I have taught regulatory biology for decades using inspiration from lock-and-key structures. They are elegant, and easy to visualize and model, but they don’t tell the whole story,” says Young, who is also a professor of biology at MIT. “Phase separation was the missing piece.”

In experimenten met verschillende transcriptiefactoren, Boija en de eerste co-auteur Isaac Klein, een postdoc in Young's lab en medische oncologie fellow bij het Dana-Farber Cancer Institute, gevonden dat de transcriptiefactoren ingrijping met Mediator, een molecuul dat helpt genen te activeren, en fase gescheiden in druppeltjes, en dat dit proces is geassocieerd met gen-activatie. De transcriptiefactoren onderzochten zij opgenomen OCT4, wat belangrijk is voor het statusbeheer van embryonale stamcellen; de oestrogeenreceptor (IS), which plays a role in breast cancer; and GCN4, a well-studied model transcription factor in yeast.

“We found a link between gene activation and phase separation across a broad spectrum of contexts,” Klein says, suggesting that this mechanism is a common feature of transcriptional regulation.

The discovery has implications for many diseases, such as cancer, in which cancer genes may use phase separated droplets to help ramp up their expression. New therapeutic approaches could focus on dissolving the droplets, en drug discovery kunnen testen van te nemen hoe de drug - of het doel molecuul - gedraagt ​​binnen versus buiten de druppeltjes. Dit nieuwe model van hoe transcriptiefactoren functie is niet alleen het herschrijven van het begrip van transcriptieregulatie, Het opent nieuwe wegen voor de ontdekking van geneesmiddelen en therapeutische benaderingen.

Bron: www.technology.org, door Greta Friar