Het activeren van een nieuw begrip van de genregulatie

Regulatie van genexpressie - draaien genen of uitschakelen, verhogen of verlagen van de expressie - is essentieel voor het definiëren celidentiteit tijdens de ontwikkeling en coördinatie cellulaire activiteit gedurende de levensduur van de cel. Het gemeenschappelijke model genregulatie veronderstelt de kern van de cel als een grote ruimte die betrokken moleculen in DNA transcriptie zweven rond schijnbaar willekeurig tot ze stuit DNA-sequentie of andere transcriptionele machinerie waaraan ze kunnen binden, met andere woorden, een toevallige aanpak.

Dit paradigma wordt upended, echter, zoals in de afgelopen jaren hebben de onderzoekers ontdekt dat in plaats van amorf ruimtes afhankelijk van toevallige botsingen, cellen werkelijk hokjes hun processen in discrete membraanloos structuren teneinde relevante moleculen samenkomen, waardoor betere coördinatie hun interacties. Uit onderzoek van het lab van Whitehead Institute lid Richard Young en anderen eerder dit jaar gemeld dat een dergelijke compartimentering is een cruciale, eerder onopgemerkte aspecten van genregulatie.

Het meest recente onderzoek van Young's lab, online gepubliceerd in het tijdschrift Cel, duikt verder in hoe een dergelijke compartimentering helpt orkestreren gentranscriptieregulatie door de onthulling van de rol van het activeringsdomein, een deel van transcriptiefactoren eerder een mysterie. Eén zijde van transcriptiefactoren, met het DNA-bindingsdomein, bindt aan een DNA-gebied nabij een gen. Het andere einde, riep het activeringsdomein, Vervolgens vangt moleculen die invloed genexpressie, verankeringsorgaan dat transcriptieapparaat nabij het gen.

Deze meest recente werk laat zien dat activatie domeinen hun werk doen door ingrijpen op andere transcriptie eiwitten in vloeibare vorm druppeltjes in de buurt van de genen die ze reguleren. Het proces waarbij de moleculen een afzonderlijk vloeistofcompartiment vormen binnen de omgeving van de cel – zoals olie die weigert zich te mengen met azijn in een saladedressing – wordt fasescheiding genoemd..

Een dergelijk geëvolueerd begrip van genregulatie heeft enorme implicaties voor de geneeskunde en de ontdekking van geneesmiddelen, omdat fouten in de genregulatie sleutelcomponenten zijn van veel ziekten, inclusief kanker. Het nieuwe model zou kunnen helpen verhelderen hoe ziekten regulerende mechanismen overnemen en hoe therapeutische interventies dergelijke ontregeling kunnen verhelpen. Transcriptiefactoren zijn traditioneel moeilijk therapeutisch te targeten, en het onvolledige begrip van hun structuur en functie kan een deel van de reden zijn geweest.

“Transcriptionele regulatie is belangrijk voor elke menselijke functie, van celdifferentiatie tot ontwikkeling tot celonderhoud,zegt Ann Boija, co-eerste auteur en postdoctoraal onderzoeker in het laboratorium van Young. “Ondanks dat feit zijn de structuur en functie van het activeringsdomein op de transcriptiefactoren slecht begrepen.”

De meeste eiwitten nestelen zich in gedefinieerde driedimensionale structuren en kunnen alleen binden met andere moleculen die perfect bij hen passen in een specifieke oriëntatie, als een sleutel in een slot. De activeringsdomeinen van transcriptiefactoreiwitten, echter, bevatten wat bekend staat als intrinsiek ongeordende regio's, die zich meer gedragen als slierten gekookte spaghetti, willekeurig verstrikt in flexibele vormen. Door deze aandoening kunnen de moleculen op veel punten binden, het creëren van een dynamisch netwerk van losse verbindingen dat fasescheiding lijkt te bespoedigen.

“Ik geef al tientallen jaren regulatiebiologie, waarbij ik inspiratie put uit de ‘lock-and-key’-structuren. Ze zijn elegant, en gemakkelijk te visualiseren en te modelleren, maar ze vertellen niet het hele verhaal,zegt Jong, die ook hoogleraar biologie is aan het MIT. “Fasescheiding was het ontbrekende stukje.”

In experimenten met verschillende transcriptiefactoren, Boija en de eerste co-auteur Isaac Klein, een postdoc in Young's lab en medische oncologie fellow bij het Dana-Farber Cancer Institute, gevonden dat de transcriptiefactoren ingrijping met Mediator, een molecuul dat helpt genen te activeren, en fase gescheiden in druppeltjes, en dat dit proces is geassocieerd met gen-activatie. De transcriptiefactoren onderzochten zij opgenomen OCT4, wat belangrijk is voor het statusbeheer van embryonale stamcellen; de oestrogeenreceptor (IS), dat een rol speelt bij borstkanker; en GCN4, een goed bestudeerd modeltranscriptiefactor in gist.

“We hebben een verband gevonden tussen genactivatie en fasescheiding in een breed spectrum van contexten,zegt Klein, wat suggereert dat dit mechanisme een gemeenschappelijk kenmerk is van transcriptionele regulatie.

De ontdekking heeft gevolgen voor veel ziekten, zoals kanker, waarin kankergenen fasegescheiden druppeltjes kunnen gebruiken om hun expressie te helpen opvoeren. Nieuwe therapeutische benaderingen zouden zich kunnen concentreren op het oplossen van de druppels, en drug discovery kunnen testen van te nemen hoe de drug - of het doel molecuul - gedraagt ​​binnen versus buiten de druppeltjes. Dit nieuwe model van hoe transcriptiefactoren functie is niet alleen het herschrijven van het begrip van transcriptieregulatie, Het opent nieuwe wegen voor de ontdekking van geneesmiddelen en therapeutische benaderingen.

Bron: www.technology.org, door Greta Friar