Dit RNA gebaseerde techniek kan gentherapie doeltreffender

Afleveren functionele genen in cellen gemuteerde genen vervanging, een aanpak die bekend staat als gentherapie, houdt potentieel voor de behandeling van vele soorten ziekten. De eerste pogingen om genen te leveren aan zieke cellen gericht op DNA, maar veel wetenschappers zijn nu het verkennen van de mogelijkheid van het gebruik van RNA in plaats, die een verbeterde veiligheid en gemakkelijker levering zou kunnen bieden.

MIT biologische ingenieurs hebben nu een manier bedacht om de expressie van RNA te regelen zodra het wordt in cellen, waardoor ze nauwkeurige controle over de dosis van eiwit dat een patiënt ontvangt. Deze technologie zou kunnen artsen om nauwkeuriger behandeling op maat voor de individuele patiënt mogelijk te maken, en het biedt ook een manier om snel te schakelen de genen uitgeschakeld, indien nodig.

“We kunnen zeer discreet hoe verschillende genen tot expressie te controleren,”Zegt Jacob Becraft, een MIT graduate student en een van de leidende auteurs van de studie, die verschijnt in het oktober. 16 probleem van Nature Chemical Biology. “Historisch, gentherapieën hebben problemen met betrekking tot veiligheid tegengekomen, maar met nieuwe ontwikkelingen in de synthetische biologie, we kunnen geheel nieuwe paradigma's van ‘slimme geneeswijze’ die actief met de eigen cellen van de patiënt om de werkzaamheid en de veiligheid te vergroten creëren.”

Becraft en zijn collega's aan het MIT hebben een bedrijf om deze aanpak verder te ontwikkelen begonnen, met een initiële focus op de behandeling van kanker. Tyler Wagner, een recente Boston University PhD ontvanger, is ook een eerste auteur van het papier. Tasuku Kitada, een voormalig MIT postdoc, en Ron Weiss, een MIT hoogleraar biologische engineering en lid van het Koch Institute, zijn senior auteurs.

RNA ketens

Slechts een paar gentherapieën zijn goedgekeurd voor menselijk gebruik tot nu toe, maar wetenschappers werken aan en testen van nieuwe gentherapie behandelingen voor ziekten zoals sikkelcelanemie, hemofilie, en aangeboren oogziekte, onder vele anderen.

Als hulpmiddel voor gentherapie, DNA kan moeilijk zijn om mee te werken. Tijdens het vervoer synthetische nanodeeltjes, de deeltjes moeten worden afgeleverd aan de kern, die inefficiënt. Virussen zijn veel efficiënter voor DNA-afgifte; echter, ze kunnen immunogeen zijn, moeilijk, en duur om te produceren, en vaak te integreren hun DNA in eigen genoom van de cel, de beperking van hun toepasbaarheid in gentherapieën.

messenger RNA, of mRNA, biedt een meer directe, en niet-permanent, manier om genexpressie cellen veranderen. In alle levende cellen, mRNA draagt ​​kopieën van het DNA in de beschrijving aan organellen genaamd ribosomen cel, waarbij de proteïnes gecodeerd door genen assembleren. daarom, door het leveren van mRNA coderend voor een bepaald gen, scientists can induce production of the desired protein without having to get genetic material into a cell’s nucleus or integrate it into the genome.

To help make RNA-based gene therapy more effective, the MIT team set out to precisely control the production of therapeutic proteins once the RNA gets inside cells. Om dat te doen, they decided to adapt synthetic biology principles, which allow for precise programming of synthetic DNA circuits, to RNA.

The researchers’ new circuits consist of a single strand of RNA that includes genes for the desired therapeutic proteins as well as genes for RNA-binding proteins, which control the expression of the therapeutic proteins.

“Due to the dynamic nature of replication, the circuits’ performance can be tuned to allow different proteins to express at different times, all from the same strand of RNA,” Becraft says.

This allows the researchers to turn on the circuits at the right time by using “small molecule” drugs that interact with RNA-binding proteins. When a drug such as doxycycline, which is already FDA-approved, is added to the cells, it can stabilize or destabilize the interaction between RNA and RNA-binding proteins, depending on how the circuit is designed. This interaction determines whether the proteins block RNA gene expression or not.

In a previous study, the researchers also showed that they could build cell-specificity into their circuits, so that the RNA only becomes active in the target cells.

Targeting cancer

The company that the researchers started, Strand Therapeutics, is now working on adapting this approach to cancer immunotherapy — a new treatment strategy that involves stimulating a patient’s own immune system to attack tumors.

Using RNA, the researchers plan to develop circuits that can selectively stimulate immune cells to attack tumors, making it possible to target tumor cells that have metastasized to difficult-to-access parts of the body. Bijvoorbeeld, it has proven difficult to target cancerous cells, such as lung lesions, with mRNA because of the risk of inflaming the lung tissue. Using RNA circuits, the researchers first deliver their therapy to targeted cancer cell types within the lung, and through their genetic circuitry, the RNA would activate T-cells that could treat the cancer’s metastases elsewhere in the body.

“The hope is to elicit an immune response which is able to pick up and treat the rest of the metastases throughout the body,” Becraft says. “If you’re able to treat one site of the cancer, then your immune system will take care of the rest, because you’ve now built an immune response against it.”

Using these kinds of RNA circuits, doctors would be able to adjust dosages based on how the patient is responding, zeggen de onderzoekers. De circuits bieden ook een snelle manier therapeutisch eiwit productie uit te schakelen in de gevallen waarin het immuunsysteem van de patiënt overstimulated wordt, die kan levensgevaarlijk zijn.

In de toekomst, hopen de onderzoekers de ontwikkeling van meer complexe circuits die zowel diagnostische en therapeutische zou kunnen zijn - eerst een probleem opsporen, zoals een tumor, en dan het produceren van de juiste drug.

Bron:

http://news.mit.edu, door Anne Trafton