Ativando uma nova compreensão da regulação genética

Regulação da expressão genética – ligando ou desligando genes, aumentar ou diminuir a sua expressão — é fundamental para definir a identidade celular durante o desenvolvimento e coordenar a atividade celular ao longo da vida da célula. O modelo comum de regulação genética imagina o núcleo da célula como um grande espaço no qual as moléculas envolvidas na transcrição do DNA flutuam aparentemente aleatoriamente até se depararem com uma sequência de DNA ou outro mecanismo transcricional ao qual possam se ligar., em outras palavras, uma abordagem aleatória.

Este paradigma está sendo derrubado, Contudo, tal como nos últimos anos os investigadores descobriram que, em vez de serem espaços amorfos dependentes de colisões fortuitas, as células na verdade compartimentam seus processos em estruturas discretas sem membrana, a fim de reunir moléculas relevantes, coordenando assim melhor suas interações. Uma pesquisa do laboratório de Richard Young, membro do Instituto Whitehead, e de outros, no início deste ano, relatou que tal compartimentação é um fator crucial., aspecto anteriormente não observado da regulação genética.

As pesquisas mais recentes do laboratório de Young, publicado on-line na revista Célula, investiga ainda mais como tal compartimentalização ajuda a orquestrar a regulação transcricional, revelando o papel do domínio de ativação, uma parte dos fatores de transcrição anteriormente envoltos em mistério. Um lado dos fatores de transcrição, contendo o domínio de ligação ao DNA, liga-se a uma região do DNA próxima a um gene. O outro fim, chamado de domínio de ativação, em seguida, captura moléculas que impactam a expressão genética, ancorando essa maquinaria transcricional perto do gene.

Este trabalho mais recente revela que os domínios de ativação fazem o seu trabalho combinando-se com outras proteínas de transcrição para formar proteínas líquidas. gotas perto dos genes que regulam. O processo pelo qual as moléculas formam um compartimento líquido distinto dentro do ambiente da célula – como o óleo que se recusa a misturar-se com o vinagre em um molho para salada – é chamado de separação de fases..

Uma compreensão tão evoluída da regulação genética tem enormes implicações para a medicina e para a descoberta de medicamentos., como erros na regulação genética são componentes-chave de muitas doenças, incluindo câncer. O novo modelo poderia ajudar a esclarecer como as doenças cooptar mecanismos de regulação e como intervenções terapêuticas pode remediar tal desregulação. fatores de transcrição têm sido tradicionalmente difícil de atingir terapeuticamente, ea compreensão incompleta de sua estrutura e função pode ter sido parte da razão.

“Regulação transcricional é importante para cada função humana, de diferenciação de células para o desenvolvimento para a manutenção das células,”, Diz Ann Boija, co-primeiro autor e pesquisador de pós-doutorado no laboratório de Young. “Apesar desse fato, a estrutura e a função do domínio de ativação nos fatores de transcrição têm sido mal compreendidas.”

A maioria das proteínas se acomoda em estruturas tridimensionais definidas e só pode se ligar a outras moléculas que se encaixem perfeitamente em uma orientação específica., como uma chave na fechadura. Os domínios de ativação das proteínas do fator de transcrição, Contudo, contêm o que é conhecido como regiões intrinsecamente desordenadas, que se comportam mais como fios de espaguete cozido, emaranhando-se aleatoriamente em formas flexíveis. Este distúrbio permite que as moléculas se liguem em muitos pontos, criando uma rede dinâmica de conexões soltas que parece precipitar a separação de fases.

“Eu ensinei biologia regulatória por décadas usando inspiração em estruturas de chave e fechadura. Eles são elegantes, e fácil de visualizar e modelar, mas eles não contam toda a história,” diz jovem, que também é professor de biologia no MIT. “A separação de fases era a peça que faltava.”

Em experimentos com uma variedade de fatores de transcrição, Boija e co-primeiro autor Isaac Klein, pós-doutorado no laboratório de Young e pesquisador de oncologia médica no Dana-Farber Cancer Institute, descobriram que os fatores de transcrição combinavam com o Mediador, uma molécula que ajuda a ativar genes, e fase separada em gotículas, e que este processo estava associado à ativação genética. Os fatores de transcrição que eles investigaram incluíram OCT4, o que é importante para manter o estado das células-tronco embrionárias; o receptor de estrogênio (É), que desempenha um papel no câncer de mama; e GCN4, um fator de transcrição modelo bem estudado em levedura.

“Encontramos uma ligação entre a ativação genética e a separação de fases em um amplo espectro de contextos,”Klein diz, sugerindo que este mecanismo é uma característica comum da regulação transcricional.

A descoberta tem implicações para muitas doenças, como o câncer, em que os genes do câncer podem usar gotículas separadas por fases para ajudar a aumentar sua expressão. Novas abordagens terapêuticas poderiam se concentrar na dissolução das gotículas, e a descoberta de medicamentos pode incorporar testes de como o medicamento – ou molécula alvo – se comporta dentro e fora das gotículas. Este novo modelo de como funcionam os fatores de transcrição não está apenas reescrevendo a compreensão da regulação transcricional, está abrindo novos caminhos para a descoberta de medicamentos e abordagens terapêuticas.

Fonte: www.technology.org, por Greta Friar