Uma classe de medicamentos contra o câncer chamados inibidores de proteína quinase é um dos tratamentos mais eficazes para o melanoma. Contudo, em muitos casos, os tumores eventualmente tornam-se resistentes aos medicamentos e causam uma recaída no paciente.

Um novo estudo do MIT sugere que a combinação de inibidores de quinase com medicamentos experimentais conhecidos como ribonucleases pode levar a melhores resultados. Em testes com células cancerígenas humanas, os pesquisadores descobriram que os dois medicamentos administrados juntos matam as células com muito mais eficácia do que qualquer um dos medicamentos isoladamente.. A combinação também pode ajudar a prevenir que os tumores desenvolvam resistência aos medicamentos, diz Ronald Raines, o Professor Firmenich de Química no MIT.

“Descobrimos que esta droga ribonuclease poderia ser combinada favoravelmente com outros agentes quimioterápicos contra o câncer., E não só isso, o emparelhamento fazia sentido lógico em termos da bioquímica subjacente,”Raines diz.

Raines é o autor sênior do estudo, que aparece em dezembro. 3 emissão de Terapêutica Molecular do Câncer e foi postado na seção “online first” da revista em novembro. 20. Trish Hoang, um ex-aluno de pós-graduação da Universidade de Wisconsin em Madison, é o principal autor do estudo.

Link inesperado

Ribonucleases são enzimas produzidas por todas as células humanas que decompõem moléculas de RNA. Eles degradam o RNA celular que não é mais necessário, e ajudam na defesa contra o RNA viral. Devido à capacidade das ribonucleases de matar células danificando seu RNA, Raines tem trabalhado no desenvolvimento dessas enzimas como medicamentos contra o câncer há cerca de duas décadas..

Seu laboratório também tem estudado a proteína que evoluiu para ajudar as células a se defenderem contra ribonucleases., que pode ser muito destrutivo se não for verificado. Esta proteína, chamado inibidor da ribonuclease, liga-se a ribonucleases com meia-vida de pelo menos três meses - a interação de ligação a proteínas de ocorrência natural mais forte já registrada. “Isso significa que a ribonuclease deve invadir as células, existe um sistema de defesa inacreditável,”Raines diz.

Para criar um medicamento ribonuclease para teste, os pesquisadores o modificaram para que os inibidores da ribonuclease não se liguem tão fortemente – a meia-vida da interação é de apenas alguns segundos. Uma versão desta droga está agora em uma fase 1 ensaio clínico, onde estabilizou a doença em cerca de 20 porcentagem de pacientes.

No novo estudo, os pesquisadores encontraram uma ligação inesperada entre ribonucleases e enzimas chamadas proteínas quinases (os alvos dos inibidores da proteína quinase), o que os levou a descobrir que os dois medicamentos podem matar as células cancerígenas muito melhor quando usados ​​em conjunto do que qualquer um deles sozinho.

A descoberta surgiu quando Hoang decidiu tentar produzir a proteína inibidora da ribonuclease em células humanas, em vez de em E. coli, que o laboratório de Raines normalmente usa para produzir a proteína. Ela descobriu que a versão produzida por células humanas, embora idêntica na sequência de aminoácidos à proteína produzida pelas bactérias, ligado a ribonucleases 100 vezes mais fortemente. Isto aumentou a meia-vida da interação de meses para décadas – uma força de ligação às proteínas nunca antes vista..

Os pesquisadores levantaram a hipótese de que as células humanas estavam de alguma forma modificando o inibidor de uma forma que o fazia se ligar com mais força.. Seus estudos revelaram que, de fato, o inibidor produzido pelas células humanas teve grupos fosfato adicionados a ele. Esta “fosforilação” fez com que o inibidor se ligasse com muito mais força do que se suspeitava anteriormente.

Os pesquisadores também descobriram que a fosforilação estava sendo realizada por proteínas quinases que fazem parte de uma via de sinalização celular chamada ERK.. Este caminho, que controla como as células respondem aos fatores de crescimento, é frequentemente hiperativo nas células cancerígenas. Os inibidores da proteína quinase trametinib e dabrafenib, usado para tratar melanoma, pode desligar o caminho ERK.

“Esta foi uma intersecção fortuita de duas estratégias diferentes, porque raciocinamos que se pudéssemos usar essas drogas para impedir a fosforilação do inibidor da ribonuclease, então poderíamos tornar as ribonucleases mais potentes para matar células cancerígenas,”Raines diz.

Combatendo a resistência

Testes de células de melanoma humano apoiaram esta ideia. A combinação de um inibidor de quinase mais uma ribonuclease foi muito mais mortal para as células cancerígenas, e os medicamentos foram eficazes em concentrações mais baixas. O inibidor da quinase impediu que o inibidor da ribonuclease fosse fosforilado, tornando-o mais fraco e permitindo à ribonuclease mais liberdade para desempenhar sua função e destruir o RNA.

Se o mesmo se aplica a pacientes humanos, esta abordagem pode levar à redução dos efeitos colaterais e a uma menor chance de as células tumorais se tornarem resistentes aos medicamentos, Raines diz. Os pesquisadores agora esperam testar esta combinação de drogas em ratos, como um passo para testar a combinação em ensaios clínicos.

“Esperamos poder explorar relacionamentos com algumas das muitas empresas farmacêuticas que desenvolvem inibidores da via ERK, unir forças e usar nosso medicamento ribonuclease em conjunto com inibidores de quinase,”Raines diz.

Os pesquisadores também desenvolveram ratos que não produzem ribonucleases, que eles planejam usar para estudar mais as funções biológicas dessas enzimas.

Fonte: http://news.mit.edu, por Anne Trafton