Почему слишком много репарации ДНК может повредить ткань

Сверхактивная система восстановления способствует гибели клеток после повреждения ДНК некоторыми токсинами., исследование показывает. Ферменты репарации ДНК помогают клеткам пережить повреждение их геномов, который возникает как нормальный побочный продукт клеточной активности, а также может быть вызван токсинами окружающей среды.. тем не мение, в определенных ситуациях, Репарация ДНК может нанести вред клеткам, провоцируя воспалительную реакцию, которая вызывает серьезное повреждение тканей.

Профессор Массачусетского технологического института Леона Самсон теперь определила, что воспаление является ключевым компонентом того, как это повреждение происходит в фоторецепторных клетках сетчатки мышей.. Около 10 много лет назад, она и ее коллеги обнаружили, что чрезмерная инициация систем восстановления ДНК может привести к повреждению сетчатки и слепоте у мышей.. Ключевой фермент в этом процессе, известная как Aag-гликозилаза, также может причинить вред другим тканям, когда становится гиперактивным.

«Это еще один случай, когда, несмотря на то, что воспаление защищает вас, в некоторых случаях это может быть даже вредно, когда он слишком активен,— говорит Самсон., почетный профессор биологии и биологической инженерии и старший автор исследования.

Гликозилаза Aag помогает восстанавливать повреждения ДНК, вызванные классом препаратов, известных как алкилирующие агенты., которые обычно используются в качестве химиотерапевтических препаратов, а также содержатся в загрязняющих веществах, таких как табачный дым и выхлопные газы.. Повреждение сетчатки этими препаратами у пациентов не наблюдалось., но алкилирующие агенты могут вызывать аналогичные повреждения в других тканях человека., Самсон говорит. Новое исследование, который показывает, как гиперактивность Aag приводит к гибели клеток, предложить возможные мишени для препаратов, которые могли бы предотвратить такое повреждение.

Слева, Фоторецепторные клетки сетчатки сильно повреждены после обработки алкилирующим агентом.. Это повреждение усугубляется ферментом репарации ДНК Aag.. Справа, клетки фоторецепторов, лишенные Aag, выглядят нормальными после обработки алкилирующим агентом.. Изображение предоставлено исследователями

Мариякармела Аллокка, бывший постдок Массачусетского технологического института, является ведущим автором исследования, который появляется в феврале. 12 вопрос Сигнализация науки. Технический помощник Массачусетского технологического института Джошуа Корриган, бывший постдок Апротим Мазумдер, и бывший технический помощник Кимберли Фейк также являются авторами статьи..

порочный круг

В 2009 изучение, Самсон и ее коллеги обнаружили, что относительно низкий уровень воздействия алкилирующего агента приводит к очень высоким показателям повреждения сетчатки у мышей.. Алкилирующие агенты вызывают определенные типы повреждений ДНК., а гликозилаза Aag обычно инициирует репарацию таких повреждений.. тем не мение, в некоторых типах клеток, которые имеют более высокие уровни Aag, такие как фоторецепторы мышей, сверхактивность фермента запускает цепочку событий, которая в конечном итоге приводит к гибели клеток.

В новом исследовании, исследователи хотели выяснить, как именно это происходит. Они знали, что Aag гиперактивен в пораженных клетках., но они не знали точно, как это приводило к гибели клеток или какой тип гибели клеток происходил. Сначала исследователи подозревали, что это апоптоз., тип запрограммированной клеточной смерти, при котором умирающая клетка постепенно разрушается и поглощается другими клетками.

тем не мение, вскоре они обнаружили доказательства того, что другой тип гибели клеток, называемый некрозом, вызывает большую часть повреждений.. Когда Aag начинает пытаться восстановить повреждение ДНК, вызванное алкилирующим агентом, он вырезает так много поврежденных оснований ДНК, что гиперактивирует фермент под названием PARP., который вызывает некроз. При этом типе гибели клеток, клетки распадаются и выплескивают свое содержимое, который предупреждает иммунную систему о том, что что-то не так.

Один из белков, секретируемых умирающими клетками., известный как HMGB1, стимулирует выработку химических веществ, которые привлекают иммунные клетки, называемые макрофагами, специфически проникают в фоторецепторный слой сетчатки. Эти макрофаги производят высокореактивные формы кислорода — молекулы, которые наносят больший ущерб и делают окружающую среду еще более воспалительной.. Это, в свою очередь, вызывает большее повреждение ДНК., который признан Aag.

«Это усугубляет ситуацию, потому что гликозилаза Aag будет действовать на повреждения, вызванные воспалением, так что вы получаете порочный круг, а репарация ДНК приводит к все большей и большей дегенерации и некрозу в слое фоторецепторов.,— говорит Самсон..

Ничего из этого не происходит у мышей, у которых отсутствует Aag или PARP., и это не происходит в других клетках глаза или в большинстве других тканей тела.

«Меня поражает, насколько это сегментировано. Остальные клетки сетчатки вообще не затрагиваются., и они должны испытывать одинаковое количество повреждений ДНК. Так, одна возможность, возможно, они не выражают Aag, в то время как фоторецепторные клетки,— говорит Самсон..

«Эти молекулярные исследования захватывают, поскольку они помогли определить основную патофизиологию, связанную с повреждением сетчатки.,— говорит Бен Ван Хаутен., профессор фармакологии и химической биологии Питтсбургского университета, кто не участвовал в исследовании. «Репарация ДНК необходима для достоверного наследования генетического материала клетки.. тем не мение, само действие некоторых ферментов репарации ДНК может привести к образованию токсичных промежуточных продуктов, которые усугубляют воздействие генотоксических агентов».

Различные эффекты

Исследователи также обнаружили, что воспаление и некроз сетчатки были более серьезными у самцов мышей, чем у самок.. Они подозревают, что эстроген, которые могут мешать активности PARP, может помочь подавить путь, ведущий к воспалению и гибели клеток.

В лаборатории Самсона есть ранее найденный что активность Aag также может усугубить повреждение головного мозга во время инсульта., у мышей. То же исследование показало, что активность Aag также усугубляет воспаление и повреждение тканей в печени и почках после кислородного голодания.. Гибель клеток, вызванная Aag, также наблюдалась в мозжечке мышей и некоторых клетках поджелудочной железы и костного мозга..

Эффекты гиперактивности Aag мало изучены у людей., но есть доказательства того, что у здоровых людей уровни фермента сильно различаются., предполагая, что это может иметь разные эффекты у разных людей.

«Предположительно, в человеческом теле есть некоторые типы клеток, которые реагируют так же, как фоторецепторы мыши.,— говорит Самсон.. «Они могут быть просто разными наборами клеток».

Исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения..

Источник: HTTP://news.mit.edu