Une nouvelle combinaison de médicaments pourrait être plus efficace contre le mélanome: Des chimistes découvrent une synergie inattendue entre deux types de médicaments anticancéreux

Une classe de médicaments anticancéreux appelés inhibiteurs de la protéine kinase est l'un des traitements les plus efficaces pour le mélanome. toutefois, dans de nombreux cas, les tumeurs finissent par devenir résistantes aux médicaments et provoquent une rechute chez le patient.

Une nouvelle étude du MIT suggère que la combinaison d'inhibiteurs de kinases avec des médicaments expérimentaux connus sous le nom de ribonucléases pourrait conduire à de meilleurs résultats. Dans des tests avec des cellules cancéreuses humaines, les chercheurs ont découvert que les deux médicaments administrés ensemble tuent les cellules beaucoup plus efficacement que l'un ou l'autre médicament seul. La combinaison pourrait également aider à empêcher les tumeurs de développer une résistance aux médicaments, dit Ronald Raines, le professeur de chimie Firmenich au MIT.

"Nous avons découvert que ce médicament à base de ribonucléase pouvait être associé favorablement à d'autres agents chimiothérapeutiques anticancéreux, et pas seulement ça, l'appariement avait un sens logique en termes de biochimie sous-jacente,” dit Raines.

Raines est l'auteur principal de l'étude, qui apparaît dans le décembre. 3 problème de Thérapeutique moléculaire du cancer et a été publié dans la section "en ligne d'abord" du journal le 11 novembre. 20. Trish Hoang, un ancien étudiant diplômé de l'Université du Wisconsin à Madison, est l'auteur principal de l'étude.

Lien inattendu

Les ribonucléases sont des enzymes produites par toutes les cellules humaines qui décomposent les molécules d'ARN. Ils dégradent l'ARN cellulaire qui n'est plus nécessaire, et ils aident à se défendre contre l'ARN viral. En raison de la capacité des ribonucléases à tuer les cellules en endommageant leur ARN, Raines travaille sur le développement de ces enzymes comme médicaments anticancéreux depuis environ deux décennies.

Son laboratoire a également étudié la protéine qui a évolué pour aider les cellules à se défendre contre les ribonucléases, qui peut être très destructeur s'il n'est pas contrôlé. Cette protéine, appelé inhibiteur de la ribonucléase, se lie aux ribonucléases avec une demi-vie d'au moins trois mois - la plus forte interaction naturelle de liaison aux protéines jamais enregistrée. "Cela signifie que la ribonucléase devrait envahir les cellules, il y a un système de défense incroyable,” dit Raines.

Pour créer un médicament ribonucléase pour les tests, les chercheurs l'ont modifié pour que les inhibiteurs de la ribonucléase ne se lient pas aussi étroitement - la demi-vie de l'interaction n'est que de quelques secondes. Une version de ce médicament est maintenant dans une phase 1 essai clinique, où il a stabilisé la maladie en environ 20 pourcentage de malades.

Dans la nouvelle étude, les chercheurs ont découvert un lien inattendu entre les ribonucléases et des enzymes appelées protéines kinases (les cibles des inhibiteurs de la protéine kinase), ce qui les a amenés à découvrir que les deux médicaments peuvent tuer les cellules cancéreuses beaucoup mieux lorsqu'ils sont utilisés ensemble que l'un ou l'autre seul..

La découverte a eu lieu lorsque Hoang a décidé d'essayer de produire la protéine inhibitrice de la ribonucléase dans les cellules humaines plutôt que dans E. coli, que le laboratoire de Raines utilise normalement pour produire la protéine. Elle a découvert que la version produite par des cellules humaines, bien qu'identique dans la séquence d'acides aminés à la protéine produite par les bactéries, lié aux ribonucléases 100 fois plus fort. Cela a augmenté la demi-vie de l'interaction de plusieurs mois à plusieurs décennies - une force de liaison aux protéines jusque-là inconnue.

Les chercheurs ont émis l'hypothèse que les cellules humaines modifiaient d'une manière ou d'une autre l'inhibiteur d'une manière qui le liait plus étroitement. Leurs études ont révélé que, effectivement, l'inhibiteur produit par les cellules humaines avait des groupes phosphate ajoutés. Cette "phosphorylation" a permis à l'inhibiteur de se lier beaucoup plus fortement que quiconque ne le soupçonnait auparavant.

Les chercheurs ont également découvert que la phosphorylation était effectuée par des protéines kinases faisant partie d'une voie de signalisation cellulaire appelée ERK.. Cette voie, qui contrôle la façon dont les cellules répondent aux facteurs de croissance, est souvent hyperactif dans les cellules cancéreuses. Les inhibiteurs de la protéine kinase trametinib et dabrafenib, utilisé pour traiter le mélanome, peut couper la voie ERK.

"C'était une intersection fortuite de deux stratégies différentes, parce que nous avons pensé que si nous pouvions utiliser ces médicaments pour empêcher la phosphorylation de l'inhibiteur de la ribonucléase, alors nous pourrions rendre les ribonucléases plus puissantes pour tuer les cellules cancéreuses,” dit Raines.

Combattre la résistance

Des tests sur des cellules de mélanome humain ont soutenu cette idée. La combinaison d'un inhibiteur de kinase et d'une ribonucléase était beaucoup plus mortelle pour les cellules cancéreuses, et les médicaments étaient efficaces à des concentrations plus faibles. L'inhibiteur de kinase a empêché l'inhibiteur de ribonucléase d'être phosphorylé, le rendant plus faible et permettant à la ribonucléase plus de liberté pour remplir sa fonction et détruire l'ARN.

Si la même chose est vraie chez les patients humains, cette approche pourrait entraîner une réduction des effets secondaires et un risque moindre que les cellules tumorales deviennent résistantes aux médicaments, Raines dit. Les chercheurs espèrent maintenant tester cette combinaison de médicaments chez la souris, comme une étape vers le test de la combinaison dans des essais cliniques.

"Nous espérons que nous pourrons explorer des relations avec certaines des nombreuses sociétés pharmaceutiques qui développent des inhibiteurs de la voie ERK, pour faire équipe et utiliser notre médicament ribonucléase de concert avec des inhibiteurs de kinase,” dit Raines.

Les chercheurs ont également conçu des souris qui ne produisent pas de ribonucléases, qu'ils prévoient d'utiliser pour étudier plus avant les fonctions biologiques de ces enzymes.

La source: http://news.mit.edu, par Anne Trafton