Lo studio mostra risultati promettenti nella prevenzione delle malattie cardiache nei sopravvissuti al cancro

Un nuovo studio dei ricercatori della Washington State University suggerisce che una proteina chiamata CDK2 svolge un ruolo fondamentale nel danno cardiaco causato dalla doxorubicina, un farmaco chemioterapico comunemente usato.

Il professore assistente della WSU Zhaokang Cheng e il collega post-dottorato Peng Xia, l-r, esaminare le colture batteriche utilizzate per far crescere i geni di interesse per la loro ricerca, come il gene CDK2. I geni vengono quindi isolati e introdotti nelle cellule muscolari cardiache per studiarne la funzione.

Utilizzando un modello di roditore, i ricercatori hanno dimostrato che la doxorubicina aumenta l'attività del CDK2 nelle cellule muscolari cardiache, con conseguente morte cellulare. Cosa c'è di più, hanno dimostrato che la soppressione dei livelli di CDK2 ha alleviato il danno alle cellule muscolari cardiache dopo il trattamento con doxorubicina.

Pubblicato nel Giornale di chimica biologica, la loro scoperta potrebbe essere utilizzata come base per lo sviluppo futuro di strategie terapeutiche e farmaci per ridurre il rischio di malattie cardiache nei sopravvissuti al cancro, soprattutto quelli trattati durante l'infanzia.

Malattie cardiache dopo il trattamento del cancro

I recenti miglioramenti nella diagnosi e nel trattamento del cancro hanno aumentato le probabilità di sopravvivenza dei malati di cancro. Negli Stati Uniti., uno stimato 16 milioni di persone - o 5 per cento della popolazione — sono sopravvissuti al cancro. Dopo la recidiva del cancro, le malattie cardiache sono la prima causa di morte in questo gruppo. Si ritiene che la tossicità cardiaca associata all'uso di doxorubicina e farmaci chemioterapici correlati sia responsabile dell'aumento del rischio di sviluppare malattie cardiache per i sopravvissuti al cancro.

“La doxorubicina è molto efficace nel controllare la crescita del tumore, ma se usato in grandi dosi cumulative provoca danni alle cellule muscolari cardiache che possono, col tempo, portare a malattie cardiache,", ha detto l'autore dello studio Zhaokang Cheng, assistente universitario nel WSU College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.

Per capire meglio come funziona a livello molecolare, Cheng e il suo gruppo di ricerca hanno esaminato la chinasi ciclina-dipendente 2 (CDK2), una proteina che fa parte di una famiglia di più di 20 CDK che sono stati implicati nella crescita del cancro.

Le CDK sono proteine ​​essenziali nella moltiplicazione e divisione di diversi tipi cellulari, soprattutto durante lo sviluppo. Man mano che i tumori crescono, le cellule tumorali mostrano livelli aumentati di attività CDK, mentre le cellule muscolari cardiache - che non si rigenerano negli adulti - mostrano bassi livelli di CDK.

Livelli di CDK nel cancro vs. cellule del muscolo cardiaco

Come parte del loro studio, il gruppo di ricerca ha esposto un gruppo di topi alla doxorubicina e ne ha osservato gli effetti sulle cellule muscolari cardiache e i livelli di CDK2 in quelle cellule, rispetto ai topi di controllo. I topi che hanno ricevuto doxorubicina hanno mostrato un aumento della morte delle cellule muscolari cardiache e un'elevata attività CDK2 nelle cellule muscolari cardiache, che è stata una sorpresa.

“È noto che la chemioterapia diminuisce l'attività del CDK nelle cellule tumorali e che questo è coinvolto nell'arresto della crescita del tumore,Cheng ha detto. “Interessante, anche se, quando abbiamo esaminato i livelli di CDK nel cuore, la chemioterapia ha aumentato l'attività CDK, che era l'opposto di ciò che stavano pensando gli scienziati.

In altre parole, mentre la doxorubicina provoca le cellule tumorali fermarein crescita, sembra produrre cellule muscolari cardiache inizio in crescita. Poiché la doxorubicina uccide le cellule tumorali causando danni al DNA, Cheng suggerisce che il DNA danneggiato nella moltiplicazione delle cellule muscolari cardiache alla fine fa sì che quelle cellule smettano di replicarsi e muoiano, indebolendo il cuore. Ha detto che potrebbe anche spiegare perché i bambini, i cui cuori stanno ancora crescendo, sono più sensibili alla tossicità cardiaca dovuta al trattamento chemioterapico.

Inibitore di CDK per ridurre la tossicità cardiaca

Il prossimo, i ricercatori hanno cercato di vedere se l'inibizione del CDK2 potesse fermare la crescita delle cellule del cuore e proteggere il cuore dai danni indotti dalla doxorubicina. Hanno trattato un gruppo di topi sia con doxorubicina che con roscovitina - una sostanza immunosoppressiva che inibisce selettivamente il CDK2 - e hanno scoperto che la funzione cardiaca in quei topi era preservata. Gli stessi risultati sono stati confermati anche nelle cellule cardiache di ratto.

Lo studio mostra la promessa iniziale che i farmaci inibitori del CDK potrebbero essere utilizzati per prevenire la tossicità cardiaca nei pazienti in trattamento con doxorubicina.

Gli inibitori CDK sono una nuova classe di farmaci antitumorali. Solo tre di questi farmaci — palbociclib, ribociclib e abemaciclib — sono attualmente approvati dalla FDA per il trattamento di diversi tipi di cancro al seno, mentre un'altra dozzina circa viene testata in studi clinici.

“I nostri risultati suggeriscono che la combinazione di doxorubicina con un inibitore del CDK potrebbe essere una strategia praticabile per proteggere il cuore dei pazienti mentre sono in cura per il cancro,Cheng ha detto. "Potrebbe fornire un effetto antitumorale molto più forte con una minore tossicità per il cuore".

Ricerca continua

Il team di ricerca della WSU prevede di svolgere ulteriori ricerche per identificare i percorsi molecolari coinvolti nell'attivazione indotta dalla doxorubicina di CDK2 e il suo successivo effetto dannoso sulle cellule muscolari cardiache. Il loro obiettivo finale è determinare se un inibitore CDK attualmente disponibile potrebbe essere utilizzato o se potrebbero svilupparne uno nuovo, migliore inibitore della CDK progettato specificamente per essere utilizzato come farmaco di protezione del cuore durante la chemioterapia.

Il finanziamento per il loro studio pubblicato proveniva da una borsa di studio quinquennale del National Heart, Lung and Blood Institute - un componente del National Institutes of Health - insieme al finanziamento interno fornito dal WSU College of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences.

fonte: news.wsu.edu, di Judith Van Dongen