Il sistema di riparazione iperattivo promuove la morte cellulare in seguito al danno al DNA da parte di alcune tossine, spettacoli di studio. Gli enzimi di riparazione del DNA aiutano le cellule a sopravvivere ai danni ai loro genomi, che si presenta come un normale sottoprodotto dell'attività cellulare e può anche essere causato da tossine ambientali. tuttavia, in determinate situazioni, La riparazione del DNA può diventare dannosa per le cellule, provocando una risposta infiammatoria che produce gravi danni ai tessuti.

La professoressa del MIT Leona Samson ha ora stabilito che l'infiammazione è una componente chiave del modo in cui questo danno si verifica nelle cellule dei fotorecettori nella retina dei topi. Di 10 anni fa, lei e i suoi colleghi hanno scoperto che l'avvio eccessivo dei sistemi di riparazione del DNA può causare danni alla retina e cecità nei topi. L'enzima chiave in questo processo, noto come Aag glicosilasi, può anche causare danni ad altri tessuti quando diventa iperattivo.

"È un altro caso in cui, nonostante il fatto che l'infiammazione sia lì per proteggerti, in alcune circostanze può essere effettivamente dannoso, quando è iperattivo," dice Sansone, professore emerito di biologia e ingegneria biologica e autore senior dello studio.

L'aag glicosilasi aiuta a riparare i danni al DNA causati da una classe di farmaci noti come agenti alchilanti, che sono comunemente usati come farmaci chemioterapici e si trovano anche negli inquinanti come il fumo di tabacco e lo scarico del carburante. Il danno retinico di questi farmaci non è stato osservato nei pazienti umani, ma gli agenti alchilanti possono produrre danni simili in altri tessuti umani, dice Sansone. Il nuovo studio, che rivela come l'iperattività di Aag porti alla morte cellulare, suggerire possibili bersagli per farmaci che potrebbero prevenire tali danni.

A sinistra, le cellule dei fotorecettori della retina hanno subito gravi danni dopo il trattamento con un agente alchilante. Questo danno è esacerbato dall'enzima di riparazione del DNA Aag. A destra, le cellule fotorecettrici prive di Aag appaiono normali dopo il trattamento con l'agente alchilante. Immagine per gentile concessione dei ricercatori

Mariacarmela Allocca, un ex post-dottorato del MIT, è l'autore principale dello studio, che appare nel febbraio. 12 problema di Segnalazione scientifica. Joshua Corrigan, assistente tecnico del MIT, ex postdoc Aprotim Mazumder, e l'ex assistente tecnico Kimberly Fake sono anche autori del documento.

Un circolo vizioso

In un 2009 studia, Samson e i suoi colleghi hanno scoperto che un livello relativamente basso di esposizione a un agente alchilante portava a tassi molto elevati di danno retinico nei topi. Gli agenti alchilanti producono tipi specifici di danno al DNA, e la glicosilasi Aag normalmente avvia la riparazione di tale danno. tuttavia, in alcuni tipi di cellule che hanno livelli più elevati di Aag, come i fotorecettori del mouse, l'iperattività dell'enzima innesca una catena di eventi che alla fine porta alla morte cellulare.

Nel nuovo studio, i ricercatori volevano scoprire esattamente come ciò accade. Sapevano che Aag era iperattivo nelle cellule colpite, ma non sapevano esattamente come ciò stesse portando alla morte cellulare o quale tipo di morte cellulare stesse avvenendo. Inizialmente i ricercatori sospettavano che si trattasse di apoptosi, un tipo di morte cellulare programmata in cui una cellula morente viene gradualmente scomposta e assorbita da altre cellule.

tuttavia, presto trovarono prove che un altro tipo di morte cellulare chiamata necrosi rappresenta la maggior parte del danno. Quando Aag inizia a cercare di riparare il danno al DNA causato dall'agente alchilante, elimina così tante basi danneggiate del DNA che iperattiva un enzima chiamato PARP, che provoca necrosi. Durante questo tipo di morte cellulare, le cellule si rompono e spargono il loro contenuto, che avverte il sistema immunitario che qualcosa non va.

Una delle proteine ​​secrete dalle cellule morenti, noto come HMGB1, stimola la produzione di sostanze chimiche che attraggono le cellule immunitarie chiamate macrofagi, che penetrano in modo specifico nello strato di fotorecettori della retina. Questi macrofagi producono specie di ossigeno altamente reattive, molecole che creano più danni e rendono l'ambiente ancora più infiammatorio. Questo a sua volta provoca più danni al DNA, che è riconosciuto dall'Aag.

“Questo peggiora la situazione, perché la glicosilasi Aag agirà sulle lesioni prodotte dall'infiammazione, quindi ottieni un circolo vizioso, e la riparazione del DNA guida sempre più degenerazione e necrosi nello strato dei fotorecettori,Sansone dice.

Niente di tutto ciò accade nei topi privi di Aag o PARP, e non si verifica in altre cellule dell'occhio o nella maggior parte degli altri tessuti del corpo.

“Mi stupisce quanto sia segmentato. Le altre cellule della retina non sono affatto interessate, e devono subire la stessa quantità di danni al DNA. Così, una possibilità è che forse non esprimono Aag, mentre le cellule dei fotorecettori lo fanno,Sansone dice.

“Questi studi molecolari sono eccitanti, poiché hanno contribuito a definire la fisiopatologia sottostante associata al danno retinico," dice Ben Van Houten, professore di farmacologia e biologia chimica all'Università di Pittsburgh, che non è stato coinvolto nello studio. “La riparazione del DNA è essenziale per la fedele eredità del materiale genetico di una cellula. tuttavia, l'azione stessa di alcuni enzimi di riparazione del DNA può portare alla produzione di intermedi tossici che esacerbano l'esposizione agli agenti genotossici.

Effetti variabili

I ricercatori hanno anche scoperto che l'infiammazione e la necrosi della retina erano più gravi nei topi maschi rispetto ai topi femmine. Sospettano che l'estrogeno, che possono interferire con l'attività PARP, può aiutare a sopprimere il percorso che porta all'infiammazione e alla morte cellulare.

Il laboratorio di Sansone ha precedentemente trovato che l'attività di Aag può anche esacerbare i danni al cervello durante un ictus, nei topi. Lo stesso studio ha rivelato che l'attività dell'Aag peggiora anche l'infiammazione e il danno tissutale nel fegato e nei reni in seguito alla privazione di ossigeno. La morte cellulare guidata da Aag è stata osservata anche nel cervelletto del topo e in alcune cellule del pancreas e del midollo osseo.

Gli effetti dell'iperattività di Aag sono stati poco studiati nell'uomo, ma ci sono prove che gli individui sani hanno livelli ampiamente variabili dell'enzima, suggerendo che potrebbe avere effetti diversi in persone diverse.

“Presumibilmente ci sono alcuni tipi di cellule nel corpo umano che risponderebbero allo stesso modo dei fotorecettori del topo,Sansone dice. "Potrebbero semplicemente non essere lo stesso insieme di cellule".

«Se i sensori fossero dell'ordine di centinaia di micron.

fonte: http://news.mit.edu