Класс противораковых препаратов, называемых ингибиторами протеинкиназы, является одним из наиболее эффективных методов лечения меланомы.. тем не мение, во многих случаях, опухоли со временем становятся устойчивыми к лекарствам и вызывают рецидив у пациента.

Новое исследование Массачусетского технологического института предполагает, что сочетание ингибиторов киназ с экспериментальными препаратами, известными как рибонуклеазы, может привести к лучшим результатам.. В тестах с раковыми клетками человека, исследователи обнаружили, что два препарата, принимаемые вместе, убивают клетки гораздо эффективнее, чем каждый из них по отдельности.. Комбинация также может помочь предотвратить развитие лекарственной устойчивости опухолей., говорит Рональд Рейнс, профессор химии Firmenich в Массачусетском технологическом институте.

«Мы обнаружили, что этот препарат на основе рибонуклеазы можно выгодно сочетать с другими химиотерапевтическими средствами против рака., и не только это, сочетание имело логический смысл с точки зрения лежащей в основе биохимии,— говорит Рейнс..

Рейнс — старший автор исследования., который появляется в декабре. 3 вопрос Молекулярная терапия рака и был размещен в разделе журнала «онлайн в первую очередь» 1 ноября. 20. Триш Хоанг, бывший аспирант Висконсинского университета в Мэдисоне, является ведущим автором исследования.

Неожиданная ссылка

Рибонуклеазы — это ферменты, вырабатываемые всеми клетками человека, которые расщепляют молекулы РНК.. Они разрушают клеточную РНК, которая больше не нужна., и они помогают защищаться от вирусной РНК. Из-за способности рибонуклеаз убивать клетки, повреждая их РНК, Рейнс работал над разработкой этих ферментов в качестве лекарств от рака около двух десятилетий..

Его лаборатория также изучает белок, который эволюционировал, чтобы помочь клеткам защищаться от рибонуклеаз., который может быть очень разрушительным, если его не остановить. Этот белок, называется ингибитором рибонуклеазы, связывается с рибонуклеазами с периодом полураспада не менее трех месяцев — это самое сильное из когда-либо зарегистрированных естественных взаимодействий с белками. «Это означает, что если рибонуклеаза проникнет в клетки, есть невероятная система защиты,— говорит Рейнс..

Создать препарат рибонуклеазы для испытаний, исследователи модифицировали его так, чтобы ингибиторы рибонуклеазы не связывались так сильно — период полураспада для взаимодействия составляет всего несколько секунд.. Одна версия этого препарата сейчас находится на стадии разработки 1 клиническое испытание, где стабилизировалось заболевание примерно 20 процент пациентов.

В новом исследовании, исследователи обнаружили неожиданную связь между рибонуклеазами и ферментами, называемыми протеинкиназами. (мишени ингибиторов протеинкиназ), что привело их к открытию, что два препарата могут убивать раковые клетки гораздо лучше, когда используются вместе, чем каждый из них по отдельности..

Открытие было сделано, когда Хоанг решил попытаться получить белок-ингибитор рибонуклеазы в клетках человека, а не в клетках человека. Е. палочка, который лаборатория Рейнса обычно использует для производства белка. Она обнаружила, что продуцируемая клетками человека версия, хотя аминокислотная последовательность идентична белку, продуцируемому бактериями, связанный с рибонуклеазами 100 раз сильнее. Это увеличило период полураспада взаимодействия с месяцев до десятилетий — ранее неслыханная сила связывания белка..

Исследователи предположили, что человеческие клетки каким-то образом модифицировали ингибитор таким образом, чтобы он связывался более прочно.. Их исследования показали, что, в самом деле, к ингибитору, вырабатываемому клетками человека, были добавлены фосфатные группы. Это «фосфорилирование» заставило ингибитор связываться гораздо сильнее, чем кто-либо ранее подозревал..

Исследователи также обнаружили, что фосфорилирование осуществляется протеинкиназами, которые являются частью клеточного сигнального пути, называемого ERK.. Этот путь, который контролирует, как клетки реагируют на факторы роста, часто гиперактивен в раковых клетках. Ингибиторы протеинкиназы траметиниб и дабрафениб, используется для лечения меланомы, может отключить путь ERK.

«Это было случайное пересечение двух разных стратегий., потому что мы рассудили, что если бы мы могли использовать эти препараты для сдерживания фосфорилирования ингибитора рибонуклеазы, тогда мы могли бы сделать рибонуклеазы более эффективными для уничтожения раковых клеток.,— говорит Рейнс..

Борьба с сопротивлением

Тесты клеток меланомы человека подтвердили эту идею.. Комбинация ингибитора киназы и рибонуклеазы была гораздо более смертоносной для раковых клеток., и препараты были эффективны в более низких концентрациях. Ингибитор киназы предотвращает фосфорилирование ингибитора рибонуклеазы., делая его слабее и предоставляя рибонуклеазе больше свободы для выполнения своей функции и разрушения РНК.

Если то же самое относится и к пациентам-людям, этот подход может привести к уменьшению побочных эффектов и снижению вероятности того, что опухолевые клетки станут устойчивыми к лекарствам., Рейнс говорит. Теперь исследователи надеются протестировать эту комбинацию препаратов на мышах., как шаг к тестированию комбинации в клинических испытаниях.

«Мы надеемся, что сможем изучить отношения с некоторыми из многих фармацевтических компаний, которые разрабатывают ингибиторы пути ERK., объединиться и использовать наш препарат рибонуклеазы совместно с ингибиторами киназы,— говорит Рейнс..

Исследователи также инженерных мышей, которые не производят рибонуклеазы, которые они планируют использовать для дальнейшего изучения биологических функций этих ферментов.

Источник: HTTP://news.mit.edu, Энн Трэфтону