Attivare una nuova comprensione della regolazione genica

Regolazione dell'espressione genica: attivazione o disattivazione dei geni, aumentando o diminuendo la loro espressione - è fondamentale per definire l'identità cellulare durante lo sviluppo e coordinare l'attività cellulare per tutta la vita della cellula. Il modello comune di regolazione genica immagina il nucleo della cellula come un grande spazio in cui le molecole coinvolte nella trascrizione del DNA fluttuano apparentemente in modo casuale finché non si imbattono in una sequenza di DNA o in un altro meccanismo trascrizionale a cui possono legarsi, in altre parole, un approccio casuale.

Questo paradigma viene capovolto, tuttavia, poiché negli ultimi anni i ricercatori hanno scoperto che, piuttosto che essere spazi amorfi, dipendono da collisioni fortuite, le cellule in realtà compartimentano i loro processi in strutture discrete prive di membrana al fine di riunire molecole rilevanti, coordinando così meglio le loro interazioni. La ricerca del laboratorio del membro del Whitehead Institute Richard Young e di altri all'inizio di quest'anno ha riportato che tale compartimentazione è fondamentale, aspetto precedentemente non osservato della regolazione genica.

L’ultima ricerca dal laboratorio di Young, pubblicato in linea nel diario Cellula, approfondisce ulteriormente il modo in cui tale compartimentazione aiuta a orchestrare la regolazione trascrizionale rivelando il ruolo del dominio di attivazione, una parte dei fattori di trascrizione precedentemente avvolti nel mistero. Un lato dei fattori di trascrizione, contenente il dominio di legame del DNA, si lega a una regione del DNA vicino a un gene. L'altra estremità, chiamato dominio di attivazione, quindi cattura le molecole che influiscono sull'espressione genica, ancorando quel macchinario trascrizionale vicino al gene.

Questo lavoro più recente rivela che i domini di attivazione fanno il loro lavoro unendosi con altre proteine ​​di trascrizione per formare liquido goccioline vicino ai geni che regolano. Il processo mediante il quale le molecole formano un compartimento liquido distinto all'interno dell'ambiente della cellula, come l'olio che rifiuta di mescolarsi con l'aceto in un condimento per insalata, è chiamato separazione di fase.

Una comprensione così evoluta della regolazione genica ha enormi implicazioni per la medicina e la scoperta di farmaci, poiché gli errori nella regolazione genica sono componenti chiave di molte malattie, compresi i tumori. Il nuovo modello potrebbe aiutare a chiarire come le malattie cooptano i meccanismi di regolazione e come gli interventi terapeutici potrebbero rimediare a tale disregolazione. I fattori di trascrizione sono stati tradizionalmente difficili da prendere di mira terapeuticamente, e la comprensione incompleta della loro struttura e funzione potrebbe essere stata parte del motivo.

“La regolazione trascrizionale è importante per ogni funzione umana, dalla differenziazione cellulare allo sviluppo fino al mantenimento cellulare," dice Ann Boija, co-primo autore e ricercatore post-dottorato nel laboratorio di Young. "Nonostante ciò, la struttura e la funzione del dominio di attivazione sui fattori di trascrizione sono state capite male".

La maggior parte delle proteine ​​si deposita in strutture tridimensionali definite e può legarsi solo con altre molecole che si adattano perfettamente a un orientamento specifico, come una chiave in una serratura. I domini di attivazione delle proteine ​​dei fattori di trascrizione, tuttavia, contengono quelle che sono note come regioni intrinsecamente disordinate, che si comportano più come fili di spaghetti cotti, aggrovigliandosi a caso in forme flessibili. Questo disturbo permette alle molecole di legarsi in molti punti, creando una rete dinamica di connessioni allentate che sembra precipitare la separazione di fase.

“Ho insegnato biologia regolatoria per decenni usando l'ispirazione dalle strutture lock-and-key. Sono eleganti, e facile da visualizzare e modellare, ma non raccontano tutta la storia,"dice Young, che è anche professore di biologia al MIT. "La separazione delle fasi era il pezzo mancante."

In esperimenti con una varietà di fattori di trascrizione, Boija e il co-primo autore Isaac Klein, un post-dottorato nel laboratorio di Young e ricercatore in oncologia medica presso il Dana-Farber Cancer Institute, ha scoperto che i fattori di trascrizione si combinavano con Mediator, una molecola che aiuta ad attivare i geni, e fase separata in goccioline, e che questo processo era associato all'attivazione genica. I fattori di trascrizione che hanno studiato includevano OCT4, che è importante per mantenere lo stato delle cellule staminali embrionali; il recettore degli estrogeni (È), che gioca un ruolo nel cancro al seno; e GCN4, un fattore di trascrizione modello ben studiato nel lievito.

“Abbiamo trovato un legame tra attivazione genica e separazione di fase in un ampio spettro di contesti,"dice Klein, suggerendo che questo meccanismo è una caratteristica comune della regolazione trascrizionale.

La scoperta ha implicazioni per molte malattie, come il cancro, in cui i geni del cancro possono utilizzare goccioline separate in fase per aumentare la loro espressione. Nuovi approcci terapeutici potrebbero concentrarsi sulla dissoluzione delle goccioline, e la scoperta di farmaci può incorporare test su come il farmaco - o la molecola bersaglio - si comporta all'interno rispetto all'esterno delle goccioline. Questo nuovo modello di come funzionano i fattori di trascrizione non sta solo riscrivendo la comprensione della regolazione trascrizionale, sta aprendo nuove strade per la scoperta di farmaci e approcci terapeutici.

fonte: www.tecnologia.org, di Greta Frate