Aktywacja nowego zrozumienia regulacji genów

Regulacja ekspresji genów — włączanie i wyłączanie genów, zwiększanie lub zmniejszanie ich ekspresji — ma kluczowe znaczenie dla określenia tożsamości komórki podczas rozwoju i koordynowania aktywności komórkowej przez całe życie komórki. Powszechny model regulacji genów wyobraża sobie jądro komórki jako dużą przestrzeń, w której cząsteczki biorące udział w transkrypcji DNA unoszą się pozornie losowo, dopóki nie natkną się na sekwencję DNA lub inną maszynerię transkrypcyjną, z którą mogą się związać, innymi słowy, przypadkowe podejście.

Ten paradygmat jest wywracany do góry nogami, Jednakże, ponieważ w ciągu ostatnich kilku lat badacze odkryli, że zamiast być przestrzeniami amorficznymi, zależy to od przypadkowych zderzeń, komórki faktycznie dzielą swoje procesy na oddzielne struktury bezbłonowe w celu skupienia odpowiednich cząsteczek, w ten sposób lepiej koordynując swoje interakcje. Badania przeprowadzone na początku tego roku w laboratorium członka Whitehead Institute Richarda Younga i innych wykazały, że taki podział na przedziały jest kluczowy, wcześniej niezaobserwowany aspekt regulacji genów.

Najnowsze badania z laboratorium Younga, opublikowane w Internecie w dzienniku „W wyniku stresu związanego z narkotykami komórka ma ogromne zapotrzebowanie na energię, zagłębia się w to, w jaki sposób taki podział pomaga w koordynowaniu regulacji transkrypcji, ujawniając rolę domeny aktywacyjnej, część czynników transkrypcyjnych wcześniej owiana tajemnicą. Jedna strona czynników transkrypcyjnych, zawierające domenę wiążącą DNA, wiąże się z regionem DNA w pobliżu genu. Drugi koniec, zwaną domeną aktywacyjną, następnie wychwytuje cząsteczki wpływające na ekspresję genów, zakotwiczając tę ​​maszynerię transkrypcyjną w pobliżu genu.

Ta najnowsza praca ujawnia, że ​​domeny aktywacyjne wykonują swoją pracę poprzez łączenie się z innymi białkami transkrypcyjnymi, tworząc ciecz kropelki w pobliżu genów, które regulują. Proces, w którym cząsteczki tworzą odrębną komorę płynną w środowisku komórki – jak olej nie chcący zmieszać się z octem w sosie sałatkowym – nazywa się rozdziałem faz.

Takie rozwinięte zrozumienie regulacji genów ma ogromne implikacje dla medycyny i odkrywania leków, ponieważ błędy w regulacji genów są kluczowymi składnikami wielu chorób, w tym nowotwory. Nowy model może pomóc w naświetleniu, w jaki sposób choroby wykorzystują mechanizmy regulacyjne i w jaki sposób interwencje terapeutyczne mogą zaradzić takim rozregulowaniom. Tradycyjnie trudno było celować terapeutycznie w czynniki transkrypcyjne, a jedną z przyczyn mogło być niepełne zrozumienie ich struktury i funkcji.

„Regulacja transkrypcji jest ważna dla każdej funkcji człowieka, od różnicowania komórek, przez rozwój, aż po utrzymanie komórek,” – mówi Ann Boija, współpierwszy autor i pracownik naukowy ze stopniem doktora w laboratorium Younga. „Mimo tego struktura i funkcja domeny aktywacyjnej czynników transkrypcyjnych są słabo poznane.”

Większość białek osadza się w określonych trójwymiarowych strukturach i może wiązać się jedynie z innymi cząsteczkami, które idealnie pasują do nich w określonej orientacji, jak klucz w zamku. Domeny aktywacyjne białek czynników transkrypcyjnych, Jednakże, zawierają tak zwane obszary wewnętrznie nieuporządkowane, które zachowują się bardziej jak pasma gotowanego spaghetti, splątując się losowo w elastyczne kształty. Zaburzenie to umożliwia cząsteczkom wiązanie się w wielu punktach, tworząc dynamiczną sieć luźnych połączeń, która wydaje się powodować separację faz.

„Od dziesięcioleci uczę biologii regulacyjnej, czerpiąc inspirację ze struktur zamkniętych na klucz. Są eleganckie, oraz łatwe do wizualizacji i modelowania, ale nie opowiadają całej historii,– mówi Młody, który jest także profesorem biologii na MIT. „Oddzielenie faz było brakującym elementem”.

W eksperymentach z różnymi czynnikami transkrypcyjnymi, Boija i współpierwszy autor Isaac Klein, stażysta w laboratorium Younga i pracownik onkologii medycznej w Dana-Farber Cancer Institute, odkryli, że czynniki transkrypcyjne łączą się z Mediatorem, cząsteczka pomagająca aktywować geny, i fazę rozdzielono na kropelki, i że proces ten był powiązany z aktywacją genów. Badane czynniki transkrypcyjne obejmowały OCT4, co jest ważne dla utrzymania stanu embrionalnych komórek macierzystych; receptor estrogenowy (JEST), który odgrywa rolę w raku piersi; i GCN4, dobrze zbadany modelowy czynnik transkrypcyjny u drożdży.

„Znaleźliśmy powiązanie między aktywacją genów a rozdziałem faz w szerokim spektrum kontekstów,– mówi Klein, sugerując, że mechanizm ten jest wspólną cechą regulacji transkrypcji.

Odkrycie ma wpływ na wiele chorób, jak rak, w którym geny nowotworowe mogą wykorzystywać kropelki rozdzielone fazowo, aby pomóc w zwiększeniu ich ekspresji. Nowe podejścia terapeutyczne mogłyby skupić się na rozpuszczaniu kropelek, odkrywanie leków może obejmować testowanie zachowania leku – lub cząsteczki docelowej – wewnątrz i na zewnątrz kropelek. Ten nowy model funkcjonowania czynników transkrypcyjnych nie tylko zmienia rozumienie regulacji transkrypcji, otwiera nowe ścieżki odkrywania leków i podejść terapeutycznych.

Źródło: www.technology.org, przez Gretę Friar