Ta technika oparta na RNA może zwiększyć skuteczność terapii genowej

Dostarczanie funkcjonalnych genów do komórek w celu zastąpienia zmutowanych genów, podejście znane jako terapia genowa, ma potencjał w leczeniu wielu rodzajów chorób. Najwcześniejsze próby dostarczenia genów do chorych komórek koncentrowały się na DNA, ale wielu naukowców bada teraz możliwość wykorzystania zamiast tego RNA, które mogłyby zapewnić większe bezpieczeństwo i łatwiejszą dostawę.

Inżynierowie biologii z MIT opracowali teraz sposób na regulację ekspresji RNA, gdy dostanie się on do komórek, dając im precyzyjną kontrolę nad dawką białka, jaką otrzymuje pacjent. Ta technologia może pozwolić lekarzom na dokładniejsze dostosowanie leczenia do indywidualnych pacjentów, oferuje również sposób na szybkie wyłączenie genów, Jeśli to konieczne.

„Możemy bardzo dyskretnie kontrolować ekspresję różnych genów,mówi Jacob Becraft, absolwent MIT i jeden z głównych autorów badania, który pojawia się w październiku. 16 problem z Przyroda Biologia chemiczna. „Historycznie, terapie genowe napotkały problemy dotyczące bezpieczeństwa, ale z nowymi postępami w biologii syntetycznej, możemy stworzyć zupełnie nowe paradygmaty „inteligentnych terapii”, które aktywnie angażują się we własne komórki pacjenta w celu zwiększenia skuteczności i bezpieczeństwa”.

Becraft i jego koledzy z MIT założyli firmę, aby dalej rozwijać to podejście, z początkowym naciskiem na leczenie raka. Tylera Wagnera, niedawny doktorant Uniwersytetu Bostońskiego, jest także głównym autorem publikacji. Tasuku Kitada, były postdoktor MIT, i Rona Weissa, profesor inżynierii biologicznej MIT i członek Instytutu Kocha, są starszymi autorami.

Obwody RNA

Jak dotąd tylko kilka terapii genowych zostało zatwierdzonych do stosowania u ludzi, ale naukowcy pracują nad i testują nowe metody terapii genowej chorób takich jak anemia sierpowata, hemofilia, i wrodzona choroba oczu, wśród wielu innych.

Jako narzędzie do terapii genowej, Praca z DNA może być trudna. Przenoszone przez syntetyczne nanocząsteczki, cząstki muszą zostać dostarczone do jądra, co może być nieefektywne. Wirusy są znacznie bardziej wydajne w dostarczaniu DNA; Jednakże, mogą być immunogenne, trudny, i drogie w produkcji, i często integrują swoje DNA z własnym genomem komórki, ograniczenie ich przydatności w terapiach genetycznych.

Komunikator RNA, lub mRNA, oferuje bardziej bezpośrednie, i nietrwałe, sposób na zmianę ekspresji genów w komórkach. We wszystkich żywych komórkach, mRNA przenosi kopie informacji zawartej w DNA do organelli komórkowych zwanych rybosomami, które składają białka kodowane przez geny. W związku z tym, poprzez dostarczenie mRNA kodującego określony gen, naukowcy mogą indukować produkcję pożądanego białka bez konieczności wprowadzania materiału genetycznego do jądra komórki lub integrowania go z genomem.

Aby pomóc w zwiększeniu skuteczności terapii genowej opartej na RNA, Zespół MIT postanowił precyzyjnie kontrolować produkcję białek terapeutycznych, gdy RNA dostanie się do wnętrza komórek. ​Czujesz niepokój lub dyskomfort w salonach samochodowych, postanowili dostosować zasady biologii syntetycznej, które pozwalają na precyzyjne programowanie obwodów syntetycznego DNA, do RNA.

Nowe obwody naukowców składają się z pojedynczej nici RNA, która zawiera geny pożądanych białek terapeutycznych, a także geny białek wiążących RNA, które kontrolują ekspresję białek terapeutycznych.

„Ze względu na dynamiczny charakter replikacji, wydajność obwodów można dostosować, aby umożliwić ekspresję różnych białek w różnym czasie, wszystkie z tej samej nici RNA,– mówi Becraft.

Pozwala to naukowcom włączyć obwody we właściwym czasie za pomocą leków „małocząsteczkowych”, które wchodzą w interakcje z białkami wiążącymi RNA. Kiedy lek taki jak doksycyklina, który jest już zatwierdzony przez FDA, jest dodawany do komórek, może stabilizować lub destabilizować interakcję między RNA a białkami wiążącymi RNA, w zależności od tego, jak zaprojektowano obwód. Ta interakcja określa, czy białka blokują ekspresję genów RNA, czy nie.

W poprzednim badaniu, naukowcy wykazali również, że mogą wbudowywać specyficzność komórkową w swoje obwody, tak, że RNA staje się aktywny tylko w komórkach docelowych.

Celowanie w raka

Firma, którą założyli badacze, Nici terapeutyczne, pracuje obecnie nad przystosowaniem tego podejścia do immunoterapii nowotworów — nowej strategii leczenia, która obejmuje stymulację własnego układu odpornościowego pacjenta do atakowania guzów.

Korzystanie z RNA, Naukowcy planują opracować obwody, które mogą selektywnie stymulować komórki odpornościowe do atakowania guzów, umożliwiając celowanie w komórki nowotworowe, które dały przerzuty do trudno dostępnych części ciała. Na przykład, okazało się, że celowanie w komórki rakowe jest trudne, takie jak zmiany w płucach, z mRNA ze względu na ryzyko zapalenia tkanki płucnej. Korzystanie z obwodów RNA, naukowcy najpierw dostarczają swoją terapię ukierunkowanym typom komórek nowotworowych w płucach, i poprzez ich obwody genetyczne, RNA aktywowałby komórki T, które mogłyby leczyć przerzuty raka w innych częściach ciała.

„Nadzieja polega na wywołaniu odpowiedzi immunologicznej, która jest w stanie wykryć i leczyć resztę przerzutów w całym ciele,– mówi Becraft. „Jeśli jesteś w stanie wyleczyć jedno miejsce raka, wtedy twój układ odpornościowy zajmie się resztą, ponieważ teraz zbudowałeś przeciwko niemu odpowiedź immunologiczną”.

Korzystanie z tego rodzaju obwodów RNA, lekarze byliby w stanie dostosować dawki w zależności od reakcji pacjenta, naukowcy mówią. Obwody zapewniają również szybki sposób wyłączenia produkcji białka terapeutycznego w przypadkach, gdy układ odpornościowy pacjenta jest nadmiernie pobudzony, co może być potencjalnie śmiertelne.

W przyszłości, Naukowcy mają nadzieję opracować bardziej złożone obwody, które mogłyby być zarówno diagnostyczne, jak i terapeutyczne — najpierw wykrywając problem, jak guz, a następnie wyprodukować odpowiedni lek.

Źródło:

http://news.mit.edu, autor: Anne Trafton