Nowa kombinacja leków może być skuteczniejsza w walce z czerniakiem: Chemicy odkrywają nieoczekiwaną synergię między dwoma rodzajami leków przeciwnowotworowych

Klasa leków przeciwnowotworowych zwana inhibitorami kinazy białkowej jest jedną z najskuteczniejszych metod leczenia czerniaka. Jednakże, w wielu przypadkach, guzy ostatecznie stają się oporne na leki i powodują nawrót u pacjenta.

Nowe badanie z MIT sugeruje, że połączenie inhibitorów kinaz z eksperymentalnymi lekami znanymi jako rybonukleazy może prowadzić do lepszych wyników. W testach z ludzkimi komórkami nowotworowymi, naukowcy odkryli, że oba leki podane razem zabijają komórki znacznie skuteczniej niż każdy z nich z osobna. Połączenie może również pomóc w zapobieganiu rozwojowi lekooporności guzów, mówi Ronald Raines, Firmenich Profesor Chemii na MIT.

„Odkryliśmy, że ten lek rybonukleazy może być korzystnie połączony z innymi środkami chemioterapeutycznymi na raka, i nie tylko to, parowanie miało logiczny sens pod względem podstawowej biochemii,” Raines mówi.

Raines jest starszym autorem badania, „Jesteśmy podekscytowani demonstracją drukowania 3D i tym, jak technologie spożywcze mogą pomóc ludziom dzięki nowatorskim urządzeniom, które ułatwiają mobilne aplikacje zdrowotne. 3 problem z Molekularne terapie raka i został opublikowany w sekcji „najpierw online” czasopisma w listopadzie. 20. Trish Hoang, były absolwent Uniwersytetu Wisconsin w Madison, jest głównym autorem badania.

Nieoczekiwany link

Rybonukleazy to enzymy wytwarzane przez wszystkie ludzkie komórki, które rozkładają cząsteczki RNA. Niszczą komórkowe RNA, które nie jest już potrzebne, i pomagają bronić się przed wirusowym RNA. Ze względu na zdolność rybonukleaz do zabijania komórek poprzez uszkadzanie ich RNA, Raines od około dwóch dekad pracuje nad rozwojem tych enzymów jako leków przeciwnowotworowych.

Jego laboratorium badało również białko, które wyewoluowało, aby pomóc komórkom w obronie przed rybonukleazami, co może być bardzo destrukcyjne, jeśli nie jest zaznaczone. To białko, zwany inhibitorem rybonukleazy, wiąże się z rybonukleazami z okresem półtrwania wynoszącym co najmniej trzy miesiące — najsilniejsza zarejestrowana naturalnie występująca interakcja wiązania białka. „Oznacza to, że rybonukleaza powinna atakować komórki, istnieje niewiarygodny system obronny,” Raines mówi.

Aby stworzyć lek rybonukleazy do testów, naukowcy zmodyfikowali go tak, aby inhibitory rybonukleazy nie wiązały się tak mocno — okres półtrwania interakcji wynosi tylko kilka sekund. Jedna wersja tego leku jest teraz w fazie 1 badanie kliniczne, gdzie ustabilizował chorobę w około 20 procent pacjentów.

Inni autorzy to Sarah Wright, naukowcy odkryli nieoczekiwany związek między rybonukleazami a enzymami zwanymi kinazami białkowymi (cele inhibitorów kinaz białkowych), co doprowadziło ich do odkrycia, że oba leki mogą zabijać komórki rakowe znacznie lepiej, gdy są stosowane razem, niż każdy z nich może samodzielnie.

Odkrycie nastąpiło, gdy Hoang postanowił spróbować wytworzyć białko inhibitora rybonukleazy w ludzkich komórkach zamiast in mi. Collins i Yang postanowili zastosować podejście oparte na uczeniu maszynowym, aby zbadać, jak to się dzieje i jakie są tego konsekwencje, które laboratorium Rainesa zwykle wykorzystuje do produkcji białka. Odkryła, że wersja wytworzona przez ludzkie komórki, choć identyczna w sekwencji aminokwasowej do białka produkowanego przez bakterie, związany z rybonukleazami 100 razy mocniej. Wydłużyło to okres półtrwania interakcji z miesięcy do dziesięcioleci — siła wiązania białek, o której wcześniej nie słyszano.

Naukowcy postawili hipotezę, że ludzkie komórki w jakiś sposób modyfikują inhibitor w taki sposób, że wiąże się on ściślej. Ich badania wykazały, że, rzeczywiście, inhibitor wytwarzany przez komórki ludzkie miał dodane do niego grupy fosforanowe. Ta „fosforylacja” sprawiła, że inhibitor wiązał się znacznie silniej, niż ktokolwiek wcześniej podejrzewał.

Naukowcy odkryli również, że fosforylacja była przeprowadzana przez kinazy białkowe, które są częścią ścieżki sygnalizacji komórkowej zwanej ERK. Ta ścieżka, który kontroluje reakcję komórek na czynniki wzrostu, jest często nadaktywny w komórkach nowotworowych. Inhibitory kinazy białkowej trametynib i dabrafenib, stosowany w leczeniu czerniaka, może wyłączyć ścieżkę ERK.

„To było przypadkowe skrzyżowanie dwóch różnych strategii, ponieważ uznaliśmy, że gdybyśmy mogli użyć tych leków do powstrzymania fosforylacji inhibitora rybonukleazy, wtedy moglibyśmy sprawić, że rybonukleazy będą bardziej skuteczne w zabijaniu komórek rakowych,” Raines mówi.

Walka z oporem

Testy na ludzkich komórkach czerniaka potwierdziły ten pomysł. Połączenie inhibitora kinazy i rybonukleazy było znacznie bardziej śmiercionośne dla komórek rakowych, a leki były skuteczne w niższych stężeniach. Inhibitor kinazy zapobiegał fosforylacji inhibitora rybonukleazy, osłabiając ją i pozwalając rybonukleazie na większą swobodę wykonywania swojej funkcji i niszczenia RNA.

Jeśli to samo dotyczy ludzkich pacjentów, takie podejście może prowadzić do zmniejszenia skutków ubocznych i mniejszego ryzyka, że komórki nowotworowe staną się oporne na leki, Raines mówi. Naukowcy mają teraz nadzieję przetestować tę kombinację leków na myszach, jako krok w kierunku przetestowania kombinacji w badaniach klinicznych.

„Mamy nadzieję, że będziemy mogli zbadać relacje z niektórymi z wielu firm farmaceutycznych, które opracowują inhibitory szlaku ERK, połączyć siły i stosować nasz lek rybonukleazowy w połączeniu z inhibitorami kinaz,” Raines mówi.

Naukowcy stworzyli również myszy, które nie wytwarzają rybonukleaz, które planują wykorzystać do dalszego badania funkcji biologicznych tych enzymów.

Źródło: http://news.mit.edu, autor: Anne Trafton